5-氯-2-甲基苯酚，也稱5-氯鄰甲酚，在常溫下為白色至淡黃色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，具有苯酚氣味，不溶于水，但易溶于丙酮、苯、乙醚、氯仿及甲醇等有機(jī)溶劑，作為合成中間體主要應(yīng)用于以下領(lǐng)域：1）?醫(yī)藥化工?：是合成苯并咪唑或氮雜苯并咪唑-6-羧酸類化合物等藥物分子的關(guān)鍵砌塊；2）精細(xì)化工?：可用于制備雜芳基化合物等復(fù)雜有機(jī)分子；3）防腐與消毒?：作為化工中間體，應(yīng)用于防腐劑和消毒劑的制備。?
?制備方法?
工業(yè)上可通過重氮化-熱分解法制備。典型工藝是以5-氯-2-甲基苯胺為原料，在酸性條件下與亞硝酸鈉進(jìn)行重氮化反應(yīng)生成重氮鹽，隨后將該重氮鹽溶液在加熱條件下（約85-90°C）于甲基異丁酮等溶劑中進(jìn)行熱分解，可高選擇性地（選擇性可達(dá)99%以上）得到目標(biāo)產(chǎn)物。?
下游產(chǎn)物合成
1 4-氯-1-甲基-2-(2-丙烯-1-基氧基)苯，收率：98%。將5-氯-2-甲基苯酚（14.0 mmol）溶于乙腈（40 mL）的溶液中，加入K?CO?（2.3 g，17 mmol）。將混合物加熱至 80 °C。將溴丙烯酰溴（22 mmol）溶于乙腈（9.5 mL）的溶液，滴加至混合物中。繼續(xù)加熱 3 小時(shí)。在同一溫度下攪拌混合物過夜。冷卻至室溫后，抽濾反應(yīng)混合物，并用二乙醚反復(fù)洗滌濾紙。在減壓下濃縮濾液。用硅膠柱色譜純化粗殘留物，洗脫劑為正己烷/乙酸乙酯（7:3），得4-氯-1-甲基-2-(2-丙烯-1-基氧基)苯。[1]
2 5-氯-2-甲基苯酚-1-乙酸酯。在0 ?C下將87%將氯乙酸（0.55 g，7.0 mL）滴加至含有5-氯-2-甲基苯酚（1.0 g，7.0 mmol）和吡啶（0.55 g，7.0 mmol）的THF（10 mL）溶液中，并持續(xù)攪拌。將混合物加熱至室溫。繼續(xù)攪拌反應(yīng)混合物過夜。向反應(yīng)混合物中加入水（30 mL）。用乙酸乙酯（3 × 20 mL）萃取混合物。用水分（3 × 15 mL）和鹽水（15 mL）洗滌合并的萃取液用無水硫酸鈉干燥溶液。通過蒸發(fā)濃縮溶劑。將殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到5-氯-2-甲基苯乙酸酯。[2]
參考文獻(xiàn)
[1] Bertini, Simone; et al Selective and potent agonists for estrogen receptor beta derived from molecular refinements of salicylaldoximes European Journal of Medicinal Chemistry (2011), 46(6), 2453-2462
?[2] Kobayashi, Kazuhiro; et al Synthesis of 3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazine-2-thiones via cyclization of 2-(1-isothiocyanatoalkyl)phenols Heterocycles (2016), 93(1), 63-74