維利帕尼鹽酸鹽是一種口服有效的PARP1/2抑制劑，具有化學(xué)增敏和抗腫瘤活性，維利帕尼鹽酸鹽的適應(yīng)癥包括：三陰性乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、黑素瘤、腦癌等。有研究報(bào)道維利帕尼鹽酸鹽可通過抑制PARP活性，進(jìn)而阻礙細(xì)胞DNA修復(fù)，來增強(qiáng)A549細(xì)胞對(duì)于抗癌藥物VP-16的藥敏性。

圖1 維利帕尼鹽酸鹽的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

藥物遺傳學(xué)

維利帕尼鹽酸鹽（ABT-888）是一種有效的、口服生物可利用的PARP抑制劑。臨床前研究表明，維利帕尼鹽酸鹽可增強(qiáng)多種細(xì)胞毒性藥物的作用，其療效與血漿/腫瘤藥物濃度相關(guān)。為了更好地確定維利帕尼鹽酸鹽代謝通路中遺傳變異對(duì)藥物遺傳學(xué)的影響，以更好地理解維利帕尼鹽酸鹽藥代動(dòng)力學(xué)及治療結(jié)果差異的分子基礎(chǔ)，研究人員通過使用特異性重組人細(xì)胞色素P450（CYP）酶進(jìn)行體外代謝研究，確定了負(fù)責(zé)維利帕尼鹽酸鹽代謝的主要酶。通過候選變異酶和微粒體對(duì)維利帕尼鹽酸鹽的代謝動(dòng)力學(xué)檢測(cè)，評(píng)估了已鑒定酶中遺傳變異的功能意義。在一項(xiàng)正在進(jìn)行的I期臨床試驗(yàn)中，維利帕尼鹽酸鹽與伊立替康聯(lián)合用于晚期實(shí)體瘤患者，并在此背景下評(píng)估功能性顯著遺傳變異與藥代動(dòng)力學(xué)及臨床結(jié)局的關(guān)聯(lián)。[1]

對(duì)A549細(xì)胞增殖及凋亡的影響

研究人員報(bào)道了維利帕尼鹽酸鹽（ABT-888）在依托泊苷（VP-16）誘導(dǎo)的A549細(xì)胞增殖及凋亡中的作用。方法：常規(guī)培養(yǎng)A549細(xì)胞，經(jīng)VP-16和（或）維利帕尼鹽酸鹽處理24小時(shí)后，采用四甲基偶氮唑鹽（MTT）比色法觀察細(xì)胞的增殖情況，通過Western blot法檢測(cè)細(xì)胞線粒體和胞漿中線粒體相關(guān)細(xì)胞凋亡因子細(xì)胞色素c水平變化。結(jié)果：VP-16和維利帕尼鹽酸鹽聯(lián)用組的細(xì)胞增殖率明顯低于對(duì)照組和VP-16組（P＜0.01），細(xì)胞凋亡率則顯著高于對(duì)照組和VP-16組（P＜0.05）；同時(shí)，該聯(lián)用組細(xì)胞DNA損傷水平較對(duì)照組和VP-16組明顯加重（P＜0.01），而細(xì)胞色素c在胞漿中的水平則顯著高于對(duì)照組和VP-16組（P＜0.01）。結(jié)論：維利帕尼鹽酸鹽可通過抑制PARP活性，進(jìn)而阻礙細(xì)胞DNA修復(fù)，來增強(qiáng)A549細(xì)胞對(duì)于抗癌藥物VP-16的藥敏性，此可為肺癌的臨床治療提供一個(gè)新的靶點(diǎn)。[2]

參考文獻(xiàn)

[1] Li J , Sha X , Lorusso P .Pharmacogenetics of a PARP inhibitor ABT-888 metabolic pathway[J].Journal of Clinical Oncology, 2009, 27(15_suppl):e14556-e14556.

[2] 章俊,劉贊朝. PARP-1抑制劑ABT-888對(duì)依托泊苷誘導(dǎo)A549細(xì)胞增殖及凋亡的影響[J].中國(guó)免疫學(xué)雜志, 2013, 29: 5.