GDC-0941（Pictilisib，RG7321）是由羅氏旗下基因泰克研發(fā)的一種強效、口服活性的泛I類PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）抑制劑，同時具有對mTOR（哺乳動物雷帕霉素靶蛋白）的中等抑制活性。該藥物通過競爭性結(jié)合PI3K的ATP結(jié)合口袋，阻斷PI3K催化PIP2向PIP3轉(zhuǎn)化，從而抑制下游AKT/mTOR信號通路的激活，實現(xiàn)對多種實體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的抑制作用。

性質(zhì)與特征

GDC-0941的化學(xué)結(jié)構(gòu)為2-(1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲磺?；哙?1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩[3,2-d]嘧啶，分子式為C??H??N?O?S?，分子量為513.6，CAS號為957054-30-7。其分子結(jié)構(gòu)特征包括吲唑環(huán)作為關(guān)鍵配體，負責(zé)與PI3K的ATP口袋結(jié)合，甲磺?；哙夯鶊F提供良好的藥代動力學(xué)特性，嗎啉基團增強對PI3Kα和PI3Kδ亞型的選擇性^[1]。

作用機制

GDC-0941是一種泛I類PI3K抑制劑，對不同PI3K亞型的選擇性差異與其在體內(nèi)的藥效密切相關(guān)。GDC-0941通過抑制PI3K活性，顯著降低PIP3的生成，進而阻斷AKT蛋白在Thr308和Ser473位點的磷酸化，導(dǎo)致mTORC1失活，誘導(dǎo)細胞進入G1期停滯。在多種腫瘤細胞系中，GDC-0941能有效抑制Akt磷酸化。GDC-0941在抑制腫瘤細胞增殖的同時，還能誘導(dǎo)細胞凋亡和自噬^[2]。

臨床結(jié)果

在乳腺癌治療領(lǐng)域，GDC-0941能有效抑制含PIK3CA突變的HER2擴增細胞增殖，且對抗trastuzumab的HER2擴增乳腺癌細胞增殖和活力有顯著抑制作用。

GDC-0941在多發(fā)性骨髓瘤治療中顯示出獨特優(yōu)勢，在成骨細胞（OC）微環(huán)境介導(dǎo)的細胞保護中，PI3Kα和β同工型的抑制顯著降低了OC介導(dǎo)的地塞米松耐藥性。

在頭頸部腫瘤治療中，GDC-0941的臨床前研究結(jié)果引人注目，在SQ20B人頭頸部腫瘤異種移植物模型中，表現(xiàn)為血管更直、更長，這種血管正?；恼T導(dǎo)導(dǎo)致多西他賽遞送增加，與GDC-0941聯(lián)合使用時療效顯著增強^[3]。

參考文獻

[1]戴煒辰,朱雍,陸濤.磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑抗腫瘤臨床研究進展[J].海峽藥學(xué),2014,26(6):6-13.

[2]王營營,黨麗娟,趙文楠,李慧穎,王廷濤,孔德新.靶向磷脂酰肌醇-3-激酶抗腫瘤轉(zhuǎn)移的研究進展[J].食品與藥品,2024,26(1):88-95.

[3]賈成舒,王均偉,李慧,朱啟華,葛亦然,徐云根.PI3K抑制劑與其他藥物聯(lián)用克服耐藥性的研究進展[J].中國藥科大學(xué)學(xué)報,2017,48(5):523-528.