背景及概述^[1]

3-苯基異惡唑-5-羧酸可用作醫(yī)藥合成中間體。

制備^[1]

3-苯基異惡唑-5-羧酸的制備分為以下幾步：

步驟1：5-（4-氟苯基）-N-（2-嗎啉代乙基）異惡唑-3-甲酰胺

5-（4-氟苯基）異惡唑-3-羧酸（0.1g，0.48mmol）和2的攪拌溶液將 - 嗎啉代乙-1-胺（0.127g，0.97mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液冷卻至0℃。加入吡啶（0.2mL）并將反應(yīng)攪拌10分鐘。逐滴加入POCl 3（0.2mL）并將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌1小時(shí)。加入冰水，將產(chǎn)物萃取到二氯甲烷（2×25ml）中。將有機(jī)層用飽和NaHCO 3（25ml），鹽水洗滌，用Na 2 SO 4干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其通過快速柱色譜法（0-20％乙酸乙酯的己烷溶液）純化，得到5-（4-氟苯基） -N-（2-嗎啉代乙基）異惡唑-3-甲酰胺（0.090g，319 [M + H]）。 1H MR：（400MHz，DMSO）δ：2.420（s，4H），2.462-2.479（m，2H），3.374-3.423（m，2H），3.563-3.585（t，J = 4.4,4H），7.365（ s，1H），7.397-7.442（t，J = 8.8,2H），7.998-8.033（m，2H），8.671-8.699（t，J = 5.6,1H）。

步驟2）：2,4-二氧代-4-苯基丁酸乙酯

在0℃下向攪拌的NaH（60％）（17.0g，418mmol）的甲苯（400mL）溶液中滴加苯乙酮（25.0g，208mmol）。 0℃。然后將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘。然后在0℃下滴加草酸二乙酯（43mL，312mmol）。將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水（1000mL）稀釋，并在乙酸乙酯（3×250mL）中萃取。用鹽水（250mL）洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥并蒸餾，得到粗制的2,4-二氧代-4-苯基丁酸乙酯（48.0g，221 [M + H]），為液體。該物質(zhì)無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。 

3）3-苯基異惡唑-5-羧酸

在0℃下向攪拌的2,4-二氧代-4-苯基丁酸乙酯（48.0g，218mmol）的乙醇（600mL）溶液中加入羥胺鹽酸鹽（46.0g，654mmol）部分明智的。然后將混合物在80℃下攪拌3小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，將得到的殘余物懸浮在水（500mL）中。通過過濾收集沉淀物并在真空下干燥，得到粗產(chǎn)物，將其通過柱色譜（0-7％乙酸乙酯的己烷溶液）純化，得到3-苯基異惡唑-5-羧酸（28.0g，218 [M + H]）。

主要參考資料

[1] WO2016054560) ISOXAZOLE COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS