介紹

(3S)-3-(4-氨基苯基)-1-哌啶甲酸叔丁酯是制備尼拉帕利的關(guān)鍵合成中間體。外觀是一種白色至類白色結(jié)晶性固體，具有單一手性中心，光學(xué)純度優(yōu)異，對(duì)映體過量值（ee）可達(dá)99%以上，手性純度最高可達(dá)99.65%；易溶于二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙醇等常見有機(jī)溶劑，微溶于水，可通過乙酸乙酯/正庚烷（體積比2:5）或乙酸異丙酯/正己烷（體積比1:10）混合溶劑體系重結(jié)晶純化；在中性及弱堿性環(huán)境中穩(wěn)定，強(qiáng)酸性條件下分子中的叔丁氧羰基（Boc）保護(hù)基易發(fā)生水解脫除反應(yīng)，芳香氨基基團(tuán)具有還原性。

圖一 (3S)-3-(4-氨基苯基)-1-哌啶甲酸叔丁酯

合成

將(S)-3-(4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（354.3 mmol，1.0當(dāng)量，125.6 g）溶于乙醇（816.4 g）和水（439.6 g）中，60℃下加入鹽酸羥胺（10.0當(dāng)量，246.4 g）和氫氧化鉀（4.0當(dāng)量，79.51 g），保溫反應(yīng)16小時(shí)。減壓蒸除乙醇，剩余水相用二氯甲烷（300 g）萃取兩次，合并有機(jī)相。經(jīng)乙酸乙酯/正庚烷（體積比2:5）重結(jié)晶，得到白色固體(3S)-3-(4-氨基苯基)-1-哌啶甲酸叔丁酯88.72 g，收率90.6%，手性純度99.65%[1]。

圖二 (3S)-3-(4-氨基苯基)-1-哌啶甲酸叔丁酯的合成

將(S)-4-(哌啶-3-基)苯胺（50 g，0.28 mol，1.0當(dāng)量）溶于300 mL二氯甲烷中，冷卻至0℃，緩慢滴加二碳酸二叔丁酯（Boc?O，59.3 g，0.27 mol，0.97當(dāng)量）的二氯甲烷溶液（200 mL）。滴加完畢后，混合物于0℃攪拌反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)完全后，加入300 mL水，攪拌30分鐘，靜置分液。有機(jī)相用水（100 mL×2）洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓濃縮至干，得到75.9 g粗品。向粗品中加入75 mL乙酸異丙酯，加熱至溶解，再加入750 mL正己烷?；旌衔锘亓鲾嚢柚凉腆w完全溶解，緩慢降溫至0℃，攪拌析晶2小時(shí)，過濾，濾餅干燥后得到74.4 g類白色固體(3S)-3-(4-氨基苯基)-1-哌啶甲酸叔丁酯，收率95%，純度>99%，對(duì)映體過量值（ee）>99%[2]。

圖三 (3S)-3-(4-氨基苯基)-1-哌啶甲酸叔丁酯的合成2

下游產(chǎn)品

尼拉帕利(niraparib，商品名Zejula)是(3S)-3-(4-氨基苯基)-1-哌啶甲酸叔丁酯的下游產(chǎn)品，它是由Tesaro公司開發(fā)的聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制劑，能夠抑制DNA修復(fù)。尼拉帕利于2017年3月27日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市，主要用于復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌、輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌的治療，以及對(duì)鉑類化療藥物完全或部分響應(yīng)的成人患者的維持治療。

參考文獻(xiàn)

[1]成都博騰藥業(yè)有限公司. 一種制備聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制劑中間體的方法、化合物:202410380968.5[P].2025-09-30.

[2]Current Patent Assignee: NANTONG CHANGYOU PHARMACEUTICAL TECH - CN120682137, 2025, A