研究背景
阿加曲班是一種凝血酶抑制劑，能夠選擇地、可逆地與凝血酶活性位點(diǎn)結(jié)合。最早由日本三菱化學(xué)研究所研制合成的抗血栓藥，首先被應(yīng)用于臨床治療周圍動(dòng)脈閉塞性疾病，然后開(kāi)始將其用于治療急性腦血栓形成，以及心肌梗死溶栓的輔助治療，并用于在抗凝血酶缺乏患者進(jìn)行血透時(shí)的抗凝處理。本篇所述化合物3-甲基-8-喹啉磺酰氯是阿加曲班結(jié)構(gòu)式中的重要單元，起到關(guān)鍵的作用，其質(zhì)量高低直接影響生產(chǎn)成本和最終產(chǎn)品的質(zhì)量，因此是一種極為重要的藥物中間體[1]。
制備方法[1]
精細(xì)化工產(chǎn)品生產(chǎn)領(lǐng)域報(bào)道了一種3-甲基-8-喹啉磺酰氯的制備方法,包括如下步驟：
(1)以2-氨基苯磺酸為起始原料，通過(guò)與丙醛和多聚甲醛在低共熔溶劑中的催化環(huán)化得到3-甲基喹啉-8-磺酸；
(2)以二(三氯甲基)碳酸酯為氯化劑，在有機(jī)堿作用下對(duì)生成的3-甲基喹啉-8-磺酸進(jìn)行酰氯化，從而得到3-甲基-8-喹啉磺酰氯。
該制備方法操作過(guò)程簡(jiǎn)便，原料易得，成本低，并在整個(gè)工藝過(guò)程無(wú)有害氣體產(chǎn)生，符合安全和環(huán)保要求，有利于規(guī)?；a(chǎn)。
檢測(cè)方法
實(shí)驗(yàn)建立超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法(UPLC-MS/MS)同時(shí)測(cè)定阿加曲班中4個(gè)基因毒性雜質(zhì)：3-甲基-8-喹啉磺酸，3-甲基-8-喹啉磺酸甲酯，3-甲基-8-喹啉磺酸乙酯，3-甲基-8-喹啉磺酰氯。具體地，采用Waters ACQUITY UPLC BEH C18(100 mm×2.1 mm，1.7 μm)色譜柱；以0.1%甲酸水溶液為流動(dòng)相A，乙腈為流動(dòng)相B進(jìn)行線性梯度洗脫；流速0.2 mL·min-1；采用ESI離子源正離子模式，多反應(yīng)監(jiān)測(cè)模式下，以外標(biāo)法對(duì)4個(gè)基因毒性雜質(zhì)同時(shí)進(jìn)行定量測(cè)定。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，除3-甲基-8-喹啉磺酰氯外，其他3個(gè)基因毒性雜質(zhì)質(zhì)量濃度在0.125～500 ng·mL-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好；低，中，高3個(gè)濃度的加樣回收率(n=3)范圍為91.5%～104.2%，RSD范圍為0.15%～4.6%；檢測(cè)下限范圍為0.042～1.667 ng·mL-1，定量下限范圍為0.125～5.000 ng·mL-1。樣品中均未檢出雜質(zhì)。也就是說(shuō)，該測(cè)定方法操作簡(jiǎn)便，結(jié)果可靠，經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證，可用于阿加曲班中4個(gè)基因毒性雜質(zhì)的同時(shí)檢測(cè)[2]。
應(yīng)用
3-甲基-8-喹啉磺酰氯是合成藥物阿加曲班的重要中間體。文獻(xiàn)報(bào)道該藥物的制備工藝具體包括如下步驟：通過(guò)硝基-L-精氨酸與3-甲基-8-喹啉磺酰氯縮合，再與(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯縮合，經(jīng)過(guò)酯水解，氫化，精制共五步反應(yīng)，可以高收率地合成抗血栓藥物阿加曲班。該合成方法操作簡(jiǎn)單，工藝穩(wěn)定，產(chǎn)品純度較好，適合工業(yè)化生產(chǎn)[3]。
除此之外，3-甲基-8-喹啉磺酰氯還可作為衍生化試劑參與血清中3種雌激素的檢測(cè)。具體地，采用新型衍生化試劑3-甲基-8-喹啉磺酰氯對(duì)目標(biāo)雌激素分析物進(jìn)行化學(xué)衍生后，用于超高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)。在此過(guò)程中，3-甲基-8-喹啉磺酰氯對(duì)雌激素的酚羥基特異性衍生化，過(guò)衍生化反應(yīng)將質(zhì)子化的帶電荷基團(tuán)引入目標(biāo)雌激素分析物中，雌激素衍生物的pKa值增加，增強(qiáng)了離子化效率，提高了雌激素質(zhì)譜檢測(cè)的靈敏度。通過(guò)優(yōu)化色譜條件，減少同分異構(gòu)體共流出，降低基質(zhì)干擾，提高了該方法定量的特異性，準(zhǔn)確性和靈敏度。更重要的是，相對(duì)于其他測(cè)定方法，該方法具有操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)時(shí)間短，靈敏度高且無(wú)交叉污染，衍生產(chǎn)物穩(wěn)定且衍生化試劑廉價(jià)易得的優(yōu)勢(shì)[4]。
參考文獻(xiàn)
[1]宋也.3-甲基喹啉-8-磺酰氯的制備方法:CN201911275246.9[P].
[2]勾新磊,趙鐵禪,趙婷,等.UPLC-MS/MS法測(cè)定阿加曲班中4個(gè)基因毒性雜質(zhì)[J].藥物分析雜志, 2019, 39(11):5.DOI:CNKI:SUN:YWFX.0.2019-11-020.
[3]施猛,劉恩桂,夏春森,等.阿加曲班的合成方法研究[J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué), 2014, 4(12):3.DOI:CNKI:SUN:GYKX.0.2014-12-015.
[4]王獻(xiàn),范茹婷,肖華明.測(cè)3種雌激素的化學(xué)衍生-超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法.CN202011541839.8.