介紹

L-焦谷氨酸乙酯（Ethyl L-pyroglutamate），又稱 L - 吡咯烷酮 - 5 - 羧酸乙酯，是一種具有五元內(nèi)酰胺環(huán)狀結(jié)構(gòu)的天然手性化合物。以L - 谷氨酸為天然手性源環(huán)化生成，具有高立體純度、穩(wěn)定五元雜環(huán)骨架、多反應(yīng)活性位點(diǎn)三大特質(zhì)，它成為不對(duì)稱有機(jī)合成、手性雜環(huán)構(gòu)筑、生物堿全合成及醫(yī)藥中間體研發(fā)中的天然手性起始原料。

圖一 L-焦谷氨酸乙酯

合成路徑

L-焦谷氨酸乙酯主要依托天然氨基酸衍生，工藝簡潔、立體選擇性高，主流制備方式分為兩種：

直接酯化環(huán)化法以天然L-焦谷氨酸為原料，在乙醇溶劑中經(jīng)酸催化直接酯化，一步生成L-焦谷氨酸乙酯。該方法步驟少、成本低，保留完整手性構(gòu)型，是實(shí)驗(yàn)室及工業(yè)主流制備工藝。L-谷氨酸環(huán)化酯化法以大宗化工原料L-谷氨酸為起始物，經(jīng)加熱脫水環(huán)化生成 L - 焦谷氨酸，再通過乙醇酯化得到目標(biāo)產(chǎn)物。原料易得、放大性強(qiáng)，適合規(guī)?；苽涓呒兌仁中云鰤K。兩種制備路徑均無需昂貴手性催化劑。

有機(jī)合成中的應(yīng)用

依托環(huán)狀手性骨架與可修飾官能團(tuán)，L-焦谷氨酸乙酯成為手性硝酮、雜環(huán)化合物、生物堿中間體合成的核心起始原料，在不對(duì)稱合成中具有極強(qiáng)的通用性。

手性環(huán)狀硝酮的合成前體

L-焦谷氨酸乙酯是合成 (S)-3,4-二氫 - 2 - 新戊酰氧甲基 - 2H - 吡咯 1 - 氧化物手性硝酮的起始原料。合成路徑先經(jīng)勞森試劑硫代生成硫代內(nèi)酰胺，再與碘甲烷烷基化、碳酸氫鈉處理得到咪唑硫醇鹽；經(jīng)雷尼鎳脫硫還原生成不穩(wěn)定亞胺，最終經(jīng)三氟甲基二氧雜環(huán)丙烷氧化，得到高對(duì)映純手性硝酮。該硝酮可進(jìn)一步與丁炔二酸二甲酯發(fā)生 1,3 - 偶極環(huán)加成，構(gòu)筑手性稠合異噁唑啉環(huán)系，為生物活性生物堿合成提供關(guān)鍵中間體。

手性二氫吡咯衍生物

通過還原、保護(hù)、重排等連續(xù)反應(yīng)，L-焦谷氨酸乙酯可高效衍生各類五元氮雜環(huán)化合物：乙酯基經(jīng)硼氫化鋰還原為羥甲基，獲得羥甲基取代硫代內(nèi)酰胺；羥基經(jīng)新戊酰氯保護(hù)，提升分子穩(wěn)定性與反應(yīng)選擇性；內(nèi)酰胺氮原子經(jīng) Boc 保護(hù)、DIBAL-H 還原生成縮胺醛，再經(jīng)甲氧基化、硅基保護(hù)，最終脫羧重排得到高立體純度二氫吡咯亞胺。整套合成路線以L-焦谷氨酸乙酯為手性模板，全程無消旋化，產(chǎn)物對(duì)映純度≥95%[1]。

圖二 有機(jī)合成中的應(yīng)用

參考文獻(xiàn)

[1] Busqué F, de March P, Figueredo M, et al. Efficient synthesis of (S)-3,4-dihydro-2-pivaloyloxymethyl-2H-pyrrole 1-oxide[J]. Tetrahedron: Asymmetry, 2002, 13(4): 437-445.