介紹

在 2025 年第 67 屆美國血液學會（ASH）年會上，全球首個靶向熱休克蛋白 70（HSP70）的免疫調(diào)節(jié)抗體HSP70抗體（77A），是一種IgG1 κ小鼠單克隆HSP 70抗體，在多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤及多種實體瘤模型中具有廣泛且強效的抗腫瘤活性。作為一種高度保守的分子伴侶，HSP70 在絕大多數(shù)血液腫瘤和多種實體瘤中異常高表達，不僅通過穩(wěn)定癌蛋白、抑制腫瘤細胞凋亡促進腫瘤進展，其釋放到細胞外的形式還會與腫瘤來源的抗原結合，誘導促腫瘤炎癥反應，招募免疫抑制細胞，并干擾抗原加工與應激誘導的細胞死亡。此前基于 HSP70 的疫苗策略因抗原純化困難和抗原呈遞細胞（APC）靶向效率低下，臨床療效有限。

圖一 HSP70抗體

開發(fā)與篩選

通過免疫表達人源HSP70-綠色熒光蛋白融合蛋白的小鼠成纖維L細胞，構建了一系列鼠源單克隆抗體庫。鑒于小鼠與人HSP70存在 95%的同源性，選用免疫健全的 BALB/c 小鼠，接種熒光素酶標記的MOPC315.BM小鼠骨髓瘤細胞進行體內(nèi)篩選，最終從眾多克隆中鑒定出抗腫瘤活性最強的HSP70抗體，并對其進行了全面的體外與體內(nèi)功能驗證。

雙重免疫調(diào)節(jié)機制

HSP70抗體能夠顯著促進APC對HSP70-腫瘤抗原復合物的攝取，進而高效激活抗原特異性 T 細胞，啟動適應性免疫應答。通過結合 NK細胞和APC表面的FcγRIII受體，77A直接增強NK細胞的細胞毒性，并促進髓系細胞向抗腫瘤的M1表型極化。在免疫健全的骨髓瘤模型中，77A顯著抑制MDSCs和腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）的功能，同時促進樹突狀細胞（DC）的腫瘤浸潤，擴增中央記憶型 CD4+、CD8+T細胞和NK細胞群體。批量RNA測序與通路分析證實，77A治療后，腫瘤組織中抗原加工呈遞通路和 NK 細胞介導的細胞毒性通路被顯著激活。

圖二 機制示意圖

廣泛的抗腫瘤活性

在MPC11和 Vk*MYC兩種免疫健全的骨髓瘤模型中，HSP70抗體有效重塑免疫抑制微環(huán)境，產(chǎn)生顯著的腫瘤生長抑制作用。在 EG7.OVA 淋巴瘤模型中，77A特異性擴增呈遞OVA抗原的DC，促進OVA特異性CD4+和CD8+T細胞的增殖與效應功能。從77A治療小鼠中分離的抗原特異性T細胞，在體外對EG7.OVA細胞表現(xiàn)出強烈的細胞毒性。其抗腫瘤活性進一步延伸至4T1乳腺癌等實體瘤模型，且當腫瘤表達免疫原性抗原血凝素或聯(lián)合PD-1 免疫檢查點阻斷時，療效得到進一步增強。在健康供體的免疫細胞實驗中，77A能夠顯著促進MART-1特異性CD8+T細胞的擴增，并增強 NK 細胞的細胞毒性，證實其對人類免疫系統(tǒng)的直接激活作用。

在MM1.S異種移植模型中，即使耗竭NK細胞，HSP70抗體通過雙重免疫調(diào)節(jié)機制，在血液腫瘤和多種實體瘤中展現(xiàn)廣泛強效抗腫瘤活性，且與多種現(xiàn)有療法具有顯著協(xié)同效應。仍能通過誘導髓系細胞向M1表型極化保留部分抗腫瘤活性，但其療效弱于免疫健全模型，這表明 77A 的長期抗腫瘤效果主要依賴于T細胞的啟動與效應功能。

聯(lián)合治療潛力

HSP70抗體的另一大優(yōu)勢在于其能與多種現(xiàn)有標準治療和免疫療法產(chǎn)生顯著協(xié)同效應。與蛋白酶體抑制劑（硼替佐米、卡非佐米）、放療聯(lián)合，顯著增強對骨髓瘤細胞的殺傷作用；與 STING 激動劑（diABZI、IACS-8803）聯(lián)合，進一步放大先天免疫應答；與過繼性 T 細胞療法（ACT）聯(lián)合，顯著增強輸注 T 細胞的增殖與效應功能；與皮下注射 HSP70 聯(lián)合，在淋巴瘤模型中進一步提升治療效果[1]。

參考文獻

[1]Wei J ,Jones R ,Kuiatse I , et al.First-in-class immunomodulatory anti-heat shock protein 70 (HSP70) antibody demonstrates broad antitumor activity across myeloma, lymphoma, and solid tumor models[J].Blood,2025,146(S1):388-388.DOI:10.1182/BLOOD-2025-388.