前言
硫代嗎啉是一種含氮和硫的六元飽和雜環(huán)化合物,具有安神、抗膽堿、驅(qū)蠕蟲、預(yù)防/治療糖尿病以及抗血栓等作用,可應(yīng)于制藥、醫(yī)藥中間體、光學(xué)穩(wěn)定劑、橡膠硫化促進(jìn)劑等領(lǐng)域。由于硫代嗎啉-1,1-二氧化物具有2個活性基團(tuán),是一類具有較好生物活性的藥物中間體,所以得到越來越多的關(guān)注。目前國內(nèi)硫代嗎啉-1,1-二氧化物基本依靠國外進(jìn)口,少數(shù)的實驗室合成也尚處于摸索階段，且存在某些中間體不穩(wěn)定、易爆炸,產(chǎn)物收率低等問題。
合成方法
步驟一：N-叔丁氧羰基硫代嗎啉(9)的合成
冰鹽浴下,將20.6g(0.2mol)硫代嗎啉(8)、22.2g(0.22mol)三乙胺加入到100mL二氯甲烷中,向反應(yīng)液中緩慢滴加48.1g(0.22mol)二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷(100mL)溶液，1.5h滴畢,室溫反應(yīng)2h。反應(yīng)完畢,將反應(yīng)液依次用1mol?L-1檸檬酸溶液和水洗滌,無水硫酸鈉干燥,減壓蒸除溶劑,干燥,得到白色固體(9)39.3g,收率96.8%,mp78.2~80.3℃。
步驟二：N-叔丁氧羰基硫代嗎啉-1,1-二氧化物(10)的合成
冰鹽浴下,將30.5g(0.15mol)中間體9加入到200mL二氯甲烷中,控制溫度為-5~0℃,向反應(yīng)液中滴加76.1g(0.33mol)間氯過氧苯甲酸(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75%)的二氯甲烷(100mL)溶液,滴畢,室溫反應(yīng)2h。反應(yīng)完畢,將反應(yīng)液依次用2mol·L-1的氫氧化鈉溶液和水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑,干燥,得到類白色粉末(10)30.1g,收率85.1%,mp156.8~158.1℃。
步驟三：硫代嗎啉-1,1-二氧化物(11)的合成
室溫下,將23.5g(0.1mol)中間體10加入到175mL二氯甲烷中,向反應(yīng)液中緩慢滴加117.5mL三氟乙酸,室溫反應(yīng)3h。反應(yīng)完畢,減壓蒸除溶劑,將殘余物加入到100mL水中,用2mol·L-1氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為9,分出有機(jī)層,水層用乙酸乙酯(20mLx3)萃取,合并有機(jī)層,依次用水和氯化鈉溶液洗滌,無水硫酸鈉干燥,減壓蒸除溶劑,干燥,得到硫代嗎啉-1,1-二氧化物為淡黃色油狀物(11)11.4g,收率84.3%[1]。
參考文獻(xiàn)
[1] 張永勝,韓雨霏,單振良,等. JAK1抑制劑filgotinib的合成工藝研究[J]. 中國藥物化學(xué)雜志,2019,29(2):126-130. DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2019.02.008.