簡(jiǎn)介

6-氯-2,8-二甲基咪唑并[1,2-B]噠嗪是一類含氮稠環(huán)雜環(huán)芳香化合物，分子內(nèi)帶有氯取代位點(diǎn)，常溫下多為白色固體，可溶于二氧六環(huán)、乙酸乙酯等有機(jī)溶劑。該化合物可作為芳基氯底物，制備對(duì)應(yīng)的雜環(huán)硼酸頻哪醇酯，為后續(xù)Suzuki偶聯(lián)等衍生化反應(yīng)提供前體。

6-氯-2,8-二甲基咪唑并[1,2-B]噠嗪的性狀

合成

方法一：將3,6-二氯-4-甲基噠嗪（27.0 g，161 mmol）懸浮在密封燒瓶中的氨水（25%，300 mL）中。將反應(yīng)混合物在110°C下加熱48小時(shí)（1小時(shí)后變成溶液）。將混合物冷卻至室溫。將反應(yīng)物倒入CH2Cl2中。分離有機(jī)相。用Na2SO4干燥有機(jī)相，真空濃縮，得到6-氯-4-甲基噠嗪-3-胺和6-氯-5-甲基噠嗪3-胺。將區(qū)域異構(gòu)體混合物懸浮在2-丙醇（300 mL）中。向混合物中加入1-溴-2,2-二甲氧基丙烷（36.0 g，26.6 mL，193 mmol）和PPTS（2.96 g，11.6 mmol）。將所得溶液在105°C下加熱過(guò)夜。真空下除去揮發(fā)物。將殘?jiān)芙庠贑H2Cl2中，用NaHCO3洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)相，真空濃縮。通過(guò)色譜法（EtOAc/庚烷1/2至1/1）純化粗淺棕色固體，得到6-氯-2,8-二甲基咪唑并[1,2-B]噠嗪[1]。

方法二：將6-氯-4-甲基噠嗪-3-胺和6-氯-5-甲基噠嗪3-胺的混合物懸浮在2-丙醇（300 mL）中。向混合物中加入1-溴-2,2-二甲氧基丙烷（36.0 g，26.6 mL，193 mmol）和PPTS（2.96 g，11.6 mmol）。將所得溶液在105°C下加熱過(guò)夜。真空下除去揮發(fā)物。將殘?jiān)芙庠贑H2Cl2中，用NaHCO3洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)相，真空濃縮。通過(guò)色譜法（EtOAc/庚烷1/2至1/1）純化，得到6-氯-2,8-二甲基咪唑并[1,2-B]噠嗪[1]。

用途

6-氯-2,8-二甲基咪唑并[1,2-B]噠嗪可作為芳基氯底物，經(jīng)鈀催化硼化反應(yīng)制備對(duì)應(yīng)的硼酸頻哪醇酯中間體。例如：在氬氣下，將6-氯-2,8-二甲基咪唑并[1,2-B]噠嗪（0.440 mmol，1 eq）、雙（頻那酸）二硼（0.661 mmol，1.5 eq），二惡烷（3 mL）、乙酸鉀（1.32 mmol，3 eq）和Xphos（0.143 mmol，0.3 eq）依次加入配備磁力攪拌棒的隔膜蓋微波反應(yīng)瓶中。用氬氣將混合物脫氣10分鐘。加入Pd2（dpa）3（0.065毫摩爾，0.15當(dāng)量）。用氬氣填充反應(yīng)瓶。在110°C的微波反應(yīng)器中攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)瓶冷卻至室溫。通過(guò)硅藻土，用乙酸乙酯洗滌。真空濃縮[2]。

參考文獻(xiàn)

[1]  Ratni, Hasane; et al. Discovery of Risdiplam, a Selective Survival of Motor Neuron-2 (SMN2) Gene Splicing Modifier for the Treatment of Spinal Muscular Atrophy (SMA). Journal of Medicinal Chemistry (2018), 61(15), 6501-6517.

[2] Xing, Qingyu; et al. Regioselective hydroamination of unactivated olefins with diazirines as a diversifiable nitrogen source. Nature Communications (2024), 15(1), 6049.