2,4-二甲基-5-羥基嘧啶是一種嘧啶衍生物，常溫常壓下為淺黃至淺棕色固體，具有較好的化學(xué)穩(wěn)定性，它不溶于水和低極性的有機(jī)溶劑但是可溶于二甲基亞砜。2,4-二甲基-5-羥基嘧啶可由其甲基醚的前體物質(zhì)通過脫甲基化反應(yīng)制備得到，常用的脫甲基化試劑為三溴化硼，該物質(zhì)主要用作醫(yī)藥合成基礎(chǔ)化學(xué)原料，有研究報道它可用于強(qiáng)效且有效的口服食欲素受體拮抗劑的合成。

芐基化反應(yīng)

2,4-二甲基-5-羥基嘧啶結(jié)構(gòu)中的醇羥基單元可在堿的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的酚氧負(fù)離子，后者具有顯著的親核性，可對常見的親電試劑例如芐溴類物質(zhì)進(jìn)行親核取代反應(yīng)。

圖1 2,4-二甲基-5-羥基嘧啶的芐基化反應(yīng)

在冰水浴冷卻條件下，向2,4-二甲基-5-羥基嘧啶（10 g, 80.6 mmol）的四氫呋喃（150 ml）溶液中加入氫化鈉（3.22 g, 80.6 mmol；質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60% w/w），并在該溫度下繼續(xù)攪拌反應(yīng)混合物30分鐘；隨后向反應(yīng)混合物中加入芐溴（10 ml, 80.6 mmol），讓反應(yīng)混合物自然升溫至室溫并攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物用水和乙醚進(jìn)行分配萃取，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮，所得殘留物通過NH-硅膠柱層析純化，以正庚烷/乙酸乙酯（體積比由19:1梯度變化至1:1）作為洗脫劑，最終得到目標(biāo)產(chǎn)物。[1]

醫(yī)藥應(yīng)用

2,4-二甲基-5-羥基嘧啶常用作醫(yī)藥化學(xué)合成基礎(chǔ)原料，有研究報道它可用于藥物分子萊博雷生的合成，萊博雷生是欲素受體OX1和OX2雙重抑制劑，該化合物通過競爭性結(jié)合2鐘亞型的食欲素受體（食欲素受體1和受體2）抑制食欲素。與涉及γ-氨基丁酸或單胺受體激動劑的其他失眠藥物不同，萊博雷生的作用機(jī)制提供了一種新的治療選擇，特別是對于女性和老年人群，這些群體的失眠患病率較高。

參考文獻(xiàn)

[1] Yoshida, Yu; et al, Discovery of (1R,2S)-2-{[(2,4-Dimethylpyrimidin-5-yl)oxy]methyl}-2-(3-fluorophenyl)-N-(5-fluoropyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide (E2006): A Potent and Efficacious Oral Orexin Receptor Antagonist, Journal of Medicinal Chemistry (2015), 58(11), 4648-4664.