簡(jiǎn)介

維帕他韋中間體是一種稠合五環(huán)咪唑類核心合成前體，常溫下多為固態(tài)有機(jī)化合物，可溶于二甲基甲酰胺（DMF）、乙酸乙酯等有機(jī)溶劑。該中間體是制備溴代修飾型HCV NS5B抑制活性衍生物的關(guān)鍵原料，可用于制備溴代修飾的維帕他韋衍生物。

維帕他韋中間體的性狀

合成

方法一：將（2R，4R）-1-叔丁基-2-（2-（9-（（2S，5S）-1-（（S）-2-（甲氧羰基氨基）-3-甲基丁酰基）-5-甲基吡咯烷-2-羰基氧基）-8-氧代-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c，g]色烯-3-基）-2-氧乙基）4-（甲氧基甲基）吡咯烷-1,2-二羧酸酯（10.47 g，12.56 mmol）和NH4OAc（50.9 g，660 mmol）懸浮在10:1 PhMe/2-甲氧基乙醇（132 mL）溶液中。將攪拌的反應(yīng)混合物加熱至110°C。然后冷卻至室溫并用EtOAc稀釋。將有機(jī)相洗滌3次。用飽和NaHCO3水溶液洗滌，然后用MgSO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。粗殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法（0%至30%MeOH/EtOAc）純化得到標(biāo)題化合物維帕他韋中間體[1]。

方法二：將（2S，5S）-1-（（S）-2-（甲氧羰基氨基）-3-甲基丁?；?5-甲基吡咯烷-2-羧酸乙酯（39.3 mmol）懸浮在MeOH（200 mL）中，并加入LiOH水溶液（1.0 M，100 mL，100 mmol）。將反應(yīng)混合物攪拌均勻，然后在減壓下濃縮以去除大部分MeOH。將水溶液洗滌2次。在用10%HCl酸化至pH約1-2之前，先用DCM處理。然后將酸性水相萃取5次。使用EtOAc。將合并的EtOAc提取物用MgSO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮得到標(biāo)題化合物維帕他韋中間體[1]。

用途

維帕他韋中間體用于和N-溴琥珀酰亞胺發(fā)生溴代反應(yīng)，制備溴代修飾的維帕他韋衍生物。例如：在0°C下，向維帕他韋中間體（0.3 g，0.38 mmol）的DMF（3.8 mL）溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺（0.067 g，0.38mmol）。將所得溶液在0°C下攪拌1小時(shí)。通過(guò)反相HPLC（Gemini，10->65%MeCN/H2O（0.1%TFA））純化溶液。用EtOAc稀釋所需級(jí)分，并用碳酸氫鈉水溶液和鹽水的1:1混合物洗滌。水層用EtOAc反萃?。?倍）。將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥并真空濃縮得到產(chǎn)物[1]。

參考文獻(xiàn)

[1] Link J O, et al. Preparation of antiviral condensed pentacyclic imidazole derivatives end-capped with amino acid or peptide derivatives inhibitors of HCV NS5B inhibitors. WO Patent WO2013173488 A1, 2013.