背景及概述^[1][2]

2016年6月，美國FDA批準了由索非布韋和維帕他韋組合的復方藥物Epclusa，這個藥物是個被批準用于全部基因1-6型HCV感染的復方藥物，其中的維帕他韋是一種泛基因型NS5A抑制劑。作為首個泛基因型丙肝雞尾酒療法，Epclusa這個復方藥物將進一步提供高的臨床治愈率，同時可以簡化丙肝的治療。

其中，維帕他韋結(jié)構(gòu)復雜，含有多個手性中心，合成具有很大的挑戰(zhàn)性，需要使用幾個片斷對接合成。維帕他韋中間體A化學名稱：9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10，11-二氫-5H-二苯并[c，g]色烯-8(9h)-酮，是合成維帕他韋的主要片段，即合成維帕他韋的先決條件，化合物A的結(jié)構(gòu)式如下：

然而，現(xiàn)有技術(shù)存在合成成本高、收率低、反應條件苛刻等不同的問題，不利于提高維帕他韋的市場發(fā)展，進而不利于實現(xiàn)對丙肝的控制與治療。如專利WO2013/075029報道的方法，主要以化合物B和C為原料，進行取代反應，得到化合物D；后以化合物D為原料依次通過環(huán)合反應、Suzuki偶聯(lián)反應、兩步溴代反應、TEMPO氧化反應得到化合物A。

上述方法存在諸多缺點：1)化合物E和化合物G兩步反應涉及到貴金屬催化的環(huán)化反應和Suzuki偶聯(lián)反應，乙烯基三氟硼酸鉀市場單價高，因此，使得維帕他韋中間體A的合成成本高；2)最后一步TEMPO氧化反應可控性偏差，得到維帕他韋中間體A純度較低(約92％)，而由于維帕他韋中間體A在常規(guī)溶劑溶解性差的情況，很難進行進一步純化，所以難以得到高品質(zhì)的產(chǎn)物。

又如專利US2015/0361073還報道了一種以2-溴-5-碘芐醇(化合物I)為原料的合成方法，但這一方法中，化合物N的鈀催化關(guān)環(huán)反應收率低，從而制約了這一方法的工業(yè)化應用。

應用^[3]

維帕他韋中間體是合成維帕他韋的主要片段，即合成維帕他韋的先決條件。

制備^[2]

1.化合物III的制備

取化合物I(20.03g，70mmol)，2-乙烯氧基乙醇(9.36g，108mmol)，乙酸鈀(0.80g，3.6mmol)，1，3-雙(二苯基膦)丙烷(2.96g，7.2mmol)，碳酸鉀(14.56g，104mmol)在200ml水中攪拌均勻，95℃回流反應1.5h，反應完全，冷卻至室溫，向反應液中加入100ml乙酸乙酯，攪拌5min，緩慢滴加37％濃鹽酸16ml，滴畢，攪拌反應1h，反應完全后加入乙酸乙酯200ml，分液，取有機層用10％碳酸鉀水溶液洗滌一次，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得化合物III(19.62g，96％)，加入67ml甲醇在65℃下回流10min，緩慢冷卻至室溫析晶1h，過濾得化合物III(18.62g，91％)。

2.中間體A維帕他韋中間體的制備

取化合物III(18.02g，62mmol)，三溴吡啶(43.44g，136mmol)溶于9∶1二氯甲烷/甲醇150ml中，氮氣保護，加熱至35℃，攪拌反應50min反應完全，將反應液冷卻至10℃，過濾得中間體A(25.83g，93％)，加入100ml甲醇在65℃下回流15min，緩慢冷卻至室溫析晶2h，過濾，濾餅用10ml甲醇洗滌，40℃干燥得到中間體A；維帕他韋中間體(24.44g，88％)。

主要參考資料

[1] 張道旭, 李超, & 孫聞. (2017). 維帕他韋關(guān)鍵中間體的合成工藝研究. 廣州化工, 45(14), 105-106.

[2] 陳本川. (2016). 治療泛基因型丙型肝炎復方藥--epclusa?. 醫(yī)藥導報, 35(12), 1393-1400.

[3] 應述歡，皮紅軍，公緒棟. 維帕他韋中間體及制備方法和應用.