簡(jiǎn)述
1,2-二甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶（英文名稱1,2-Dimethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine）化學(xué)式為C6H12N2，是一種重要的醫(yī)藥中間體，常溫下性狀為淡黃色液體。綜合文獻(xiàn)研究，1,2-二甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶是噻嘧啶類(lèi)藥物分子結(jié)構(gòu)中的關(guān)鍵片段，所以在藥物合成領(lǐng)域應(yīng)用價(jià)值極高。
合成工藝[1]
目前1,2?二甲基?1,4,5,6?四氫嘧啶有多條合成路線，例如乙腈與N?甲基丙二胺在氯化鋅催化下反應(yīng)制備，但該工藝收率僅45％，中國(guó)專(zhuān)利CN110156697對(duì)該工藝進(jìn)行改進(jìn)，使用了硫代乙酰胺作為催化劑，可以將收率提升至95％，但硫代乙酰胺屬于世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)公布的2B類(lèi)致癌物，該物質(zhì)具有顯著的臭味，生產(chǎn)過(guò)程中氣味難以控制，工藝廢氣、廢水和固廢對(duì)環(huán)境和操作人員健康都有較大影響，不適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。后有文獻(xiàn)報(bào)道以金作為催化劑1,2?二甲基六氫嘧啶通過(guò)一步反應(yīng)制備1,2-二甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶，該工藝使用的原料需要定制合成，工藝中使用氧氣高壓反應(yīng)，工藝安全風(fēng)險(xiǎn)較高，同時(shí)催化劑昂貴，工藝不具有生產(chǎn)應(yīng)用價(jià)值。此外，還可以以N?甲基丙二胺為原料通過(guò)兩步反應(yīng)制備，該工藝中第二步環(huán)合反應(yīng)需要使用微波進(jìn)行催化反應(yīng)，應(yīng)用范圍局限性較大，工業(yè)化難以實(shí)施等。
鑒于上述各合成路線的局限性和缺點(diǎn)，有必要開(kāi)發(fā)一種新的1,2-二甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶合成工藝，采用廉價(jià)易得的原輔料進(jìn)行生產(chǎn)，避免使用危險(xiǎn)工藝，還要保證工藝收率、控制工藝成本、確保產(chǎn)品質(zhì)量，以適應(yīng)下游醫(yī)藥產(chǎn)品的商業(yè)化需求。為實(shí)現(xiàn)上述目的，劉立強(qiáng)等人提供如下技術(shù)方案：
步驟(1)，制備化合物II：向反應(yīng)瓶中加入丙烯氰、溶劑，攪拌混合，滴加甲胺溶液，滴加完畢，控溫繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)完畢，減壓蒸餾除去溶劑，得到化合物II；
步驟(2)，制備中間體III：向化合物II中加入溶劑，攪拌混合，控溫滴加?；噭?，滴加完畢，控溫繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)完畢，調(diào)節(jié)pH至8～9，分液，萃取，合并有機(jī)層減壓蒸餾除去溶劑，得到中間體III；
步驟(3)，制備中間體IV：將化合物III中加入溶劑、還原試劑，控溫反應(yīng)，反應(yīng)完畢，蒸餾回收溶劑，加入飲用水和萃取溶劑，氯化銨水溶液洗滌，分液，有機(jī)層減壓蒸餾除去溶劑，得到中間體IV；
步驟(4)，制備化合物1,2?二甲基?1,4,5,6?四氫嘧啶：向化合物IV中加入環(huán)合催化劑，控溫反應(yīng)，反應(yīng)完畢，過(guò)濾除去催化劑，精餾得化合物1,2?二甲基?1,4,5,6?四氫嘧啶。
應(yīng)用
1,2-二甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶可以用來(lái)合成驅(qū)蟲(chóng)藥物噻嘧啶、甲基噻嘧啶等，主要用于治療蛔蟲(chóng)病、蟯蟲(chóng)病、十二指腸鉤蟲(chóng)病和鞭蟲(chóng)病，該系列類(lèi)藥物不僅可人用，家畜也可使用，由于口服后很少吸收，全身毒性很低，目前在經(jīng)濟(jì)衛(wèi)生條件較差的非洲和偏遠(yuǎn)地區(qū)仍然是主要的驅(qū)蟲(chóng)藥物之一。此外，它還可以用于制備抑制乙型肝炎病毒的拉米夫定[1-2]。
除了藥物制備領(lǐng)域，1,2-二甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶在電化學(xué)領(lǐng)域也有意想不到的用途，具體為制備電子元件的電解液。除了1,2-二甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶，電解液中還包含諸如1-甲基咪唑，1-甲基苯并咪唑，1,2-二甲基咪唑，1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳烯-7，1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烯-5之類(lèi)的第N,N,N'-取代脒基化合物的季鹽。使用這種電解液的電子元件如電解電容器和電致變色顯示器具有極好的熱穩(wěn)定性，高的比電導(dǎo)率，以及不會(huì)降解或腐蝕金屬,樹(shù)脂或橡膠[3]。
參考文獻(xiàn)
[1]劉立強(qiáng),謝海艷,劉輝,等.一種1,2-二甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶的制備方法:202411468924[P].
[2]劉立強(qiáng),周鵬輝,孟文斌,王兵,錢(qián)佐陣,等.一種1,2-二甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶的合成方法:CN201810764958.6.
[3]塩野和司,新田幸弘.電解液和使用該電解液的電子元件:CN94191092.X[P].