介紹

二氟甲基 (2-吡啶基)砜的二氟甲基具有良好的代謝穩(wěn)定性，其吸電子效應(yīng)還會(huì)影響到相鄰官能團(tuán)的電子性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)以及生物反應(yīng)活性，?CF2H的氫原子具有弱酸性，可以與生物大分子中的富電子體系形成氫鍵，有利于藥物與受體的結(jié)合，從而提高藥物或先導(dǎo)化合物的活性。 常作為伯醇、硫醇、羥肟酸及酰胺基的生物電子等配體用于藥物以及生物活性分子的設(shè)計(jì)中。?CF2H基團(tuán)可以作為親脂性氫鍵供體以提高藥物對(duì)受體的結(jié)合選擇性和藥物的細(xì)胞膜通透性?？梢詫?shí)現(xiàn)各類芳烴、雜芳烴、脂肪族化合物的二氟甲基化、偕二氟烯基化反應(yīng)。

圖一 二氟甲基 (2-吡啶基)砜

合成

目前二氟甲基(2-吡啶基)砜的制備還存在一些問(wèn)題，比如采用貴金屬催化劑， 生產(chǎn)成本較高；或者使用相轉(zhuǎn)移催化劑，會(huì)產(chǎn)生大量廢水；采用有毒的有機(jī)試劑，不具備環(huán)境友好性。針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，楊遵生等人[1]提供一種高效制備二氟甲基(2-吡啶基)砜的生產(chǎn)工藝，克服了生產(chǎn)工藝的危險(xiǎn)性，綠色環(huán)保，適宜工業(yè)化生產(chǎn)，生產(chǎn)成本低，反應(yīng)時(shí)間短。

合成反應(yīng)階段：

1)在5L合成反應(yīng)釜內(nèi)依次加入2?巰基吡啶（277.5g，2.5mol）、NaOH溶液（100gNaOH+600mL水）以及乙腈（2500mL）。升溫至60℃時(shí)，通入二氟一氯甲烷，設(shè)定初始流速512mL/min，并在反應(yīng)時(shí)間內(nèi)勻速降低流速至112mL/min，反應(yīng)階段累計(jì)通入二氟一氯甲烷150L，反應(yīng)過(guò)程中滴加NaOH溶液（80gNaOH+400mL水），攪拌設(shè)置200rpm，反應(yīng)8h；其中：2?巰基吡啶:底物NaOH:滴加NaOH的摩爾比為1:1:0.8；

2)靜置，合成反應(yīng)后的混合物料進(jìn)行固液分離，分離出的液相轉(zhuǎn)移至分液裝置中分液；

3)收集有機(jī)相并加入80g無(wú)水硫酸鎂干燥；

4)將有機(jī)相加入蒸餾裝置，減壓蒸餾，回收乙腈，得濃縮液，濃縮液再次經(jīng)過(guò)減壓蒸餾得到二氟甲基(2?吡啶基)硫醚；回收乙腈溫度由30℃逐步升溫至70℃；濃縮液升溫至180℃，開(kāi)始減壓蒸餾，真空度均控制在?0.08MPa，蒸餾結(jié)束后共收集乙腈1785mL，乙腈回收率71.4%，收集二氟甲基(2-吡啶基)砜的中間體二氟甲基(2?吡啶基)硫醚343.9g，產(chǎn)物收率為85.4%。

氧化反應(yīng)階段：

5)在5L氧化反應(yīng)釜中加入鎢酸鈉二水合物（52.9g，0.16mol)、二氟甲基(2?吡啶基)硫醚中間體（343.9g，2.13mol）及甲醇（540mL），時(shí)間間隔為2h，分三批次等量加入過(guò)氧化氫（質(zhì)量分?jǐn)?shù)30%，544mL），反應(yīng)起始溫度50℃，反應(yīng)過(guò)程中體系放熱升溫最高至85℃，反應(yīng)8h后結(jié)束反應(yīng)；其中：二氟甲基(2?吡啶基)硫醚中間體:甲醇:鎢酸鈉二水合物:過(guò)氧化氫的摩爾比為：1:4:0.03:2.5；

6)攪拌狀態(tài)下利用系統(tǒng)余熱減壓蒸餾，體系溫度為60℃開(kāi)始減壓蒸餾回收甲醇，直至溫度降低至25℃，收集甲醇；同時(shí)產(chǎn)品析出，抽濾得到濕產(chǎn)品，回收含有催化劑的濾液；將濕產(chǎn)品放入真空干燥箱干燥，干燥后共收集得到白色晶體狀產(chǎn)品二氟甲基 (2-吡啶基)砜383.1g，收率為93.1%。HPLC檢測(cè)純度為99.4%[1]。

圖二 二氟甲基 (2-吡啶基)砜的核磁共振氫譜圖

參考文獻(xiàn)

[1]山東東岳高分子材料有限公司.二氟甲基(2-吡啶基)砜的生產(chǎn)工藝:202311277786.7[P].2023-12-29.