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2026/6/28 8:01:51 作者：火星人

芴甲氧羰?；涟彼幔‵moc-Nle-OH）為白色結晶粉末，溶于DMF、DCM等有機溶劑，不溶于水，它是Fmoc固相合成的標準保護氨基酸，用于制備含正亮氨酸的肽類藥物，還可用于合成抗腫瘤、抗病毒肽及蛋白類藥物。

反應信息

在室溫下向芴甲氧羰?；涟彼?1eq.,1g,2.83mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加DIPEA (3eq.,1.10g,1.48mL,8.49mmol) 、HATU(1.5eq.,1.61g,4.24mmol)和Me2NH(2eq.,2.83mL,5.66mmol),并將所得反應混合物在室溫下攪拌60分鐘。用EtOAc和飽和NaHCO3水溶液稀釋反應混合物。分離各層并用EtOAc萃取水層。用飽和NaHCO3水溶液(4x)、鹽水洗滌合并的有機層,經Na2SO4干燥,過濾并濃縮,得到殘余物,將其吸收于Et2O中,研磨并過濾。濃縮濾液,得到粗制物,將其通過正相LC(固定相:不規(guī)則SiOH,30um,Interchim,40g,液體裝載于DCM中,于DCM中的0-10%MeOH)進行純化,得到殘余物,將其與Et2O一起共蒸發(fā),得到固體狀N- [(1S)-1-(二甲基氨甲?；?戊基]氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(868mg,81%)[1]。

中間體20a的制備(具有Fmoc-D-N1e-0H的2-氯三苯甲基氯樹脂的加載、Fmoc除去和樹脂加載的確定)：將2-氯三苯甲基氯樹脂(50.0g,85.0mmol)混懸于DCM(400mL)中,將混懸液攪拌10min,然后倒出溶劑,將樹脂用DCM(3x200mL)洗滌。然后將芴甲氧羰?；涟彼?24.0g,68.0mmol)和DIPEA(96.5mL,552.5mmol)在DCM(120.0mL)中的溶液加入樹脂中,將混懸液充氮氣,于室溫攪拌5min。加入另一份DIPEA(22.7mL,127.5mmol),反應混合物于室溫攪拌過夜。倒出反應混合物,將樹脂用DCM(3x250mL)洗滌,每次2分鐘。將樹脂用混合物DCM/MeOH/DIPEA(70:15:15)(2x 250mL)淬滅,每次10分鐘。Fmoc基團通過用哌啶/DMF(1:3)(1x300mL)處理樹脂5分鐘而裂解。然后將樹脂排液(1x300mL)15min,然后進行洗滌步驟:DMF(6x250mL,每次2min)、異丙醇(2x250mL,每次2min)和TBMB(6x250mL,每次2min)。將樹脂于35℃真空干燥24小時,得到中間體20a(57.8g,加載=1.08mmol/g)[2]。

氮氣保護、0℃條件下，向攪拌狀態(tài)的芴甲氧羰?；涟彼幔?.500g，4.25mmol溶于15mL二氯甲烷）中，依次加入二環(huán)己基碳二亞胺（1.752g，8.49mmol）、(S)-3-(2-氟苯基)-2-羥基丙酸叔丁酯（1.02g，4.25mmol）與4-二甲胺基吡啶（0.259g，2.123mmol）。室溫攪拌4h，反應液過濾，濾液減壓濃縮。殘余物經硅膠柱色譜分離，以石油醚/乙酸乙酯體系（乙酸乙酯體積分數0%~40%梯度洗脫）純化。合并目標產物組分并減壓濃縮，得到(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)己酸(S)-1-叔丁氧基-3-(2-氟苯基)-1-氧代丙-2-基酯固體產物[3]。

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