技術(shù)背景

四甲基哌啶鋰，簡(jiǎn)稱LiTMP，是一種有機(jī)合成中常用的非親核性強(qiáng)堿，主要用于低溫條件下的去質(zhì)子化反應(yīng)，尤其適用于生成穩(wěn)定的鋰試劑中間體。其強(qiáng)堿性和低親核性使其在金屬化反應(yīng)和復(fù)雜分子合成中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。四甲基哌啶鋰常用于烯基鹵化物或芳烴的金屬化反應(yīng)。其反應(yīng)生成的中間體可進(jìn)一步參與親電取代或偶聯(lián)反應(yīng)，構(gòu)建復(fù)雜碳骨架。相較于LDA（二異丙基氨基鋰），四甲基哌啶鋰對(duì)某些底物的選擇性更高，尤其在位阻較大的底物中表現(xiàn)更優(yōu)。四甲基哌啶鋰與LDA、KHMDS等常用堿相比，其本身的優(yōu)勢(shì)在于更高的堿性和更低的親核性。此外，四甲基哌啶鋰對(duì)空氣和濕度的敏感性較低（相比鈉/鉀堿），操作相對(duì)安全。

四甲基哌啶鋰的制備

四甲基哌啶鋰的制備方法已有較多報(bào)道。凱萊英醫(yī)藥集團(tuán)(天津)股份有限公司在其發(fā)明專利《2-氧吡咯烷衍生物、其制備方法及中間體的制備方法》中，對(duì)四甲基哌啶鋰進(jìn)行了制備[1]。其具體實(shí)驗(yàn)方法為：向反應(yīng)瓶中加入四甲基哌啶(3.88g，1.2eq)和四氫呋喃(10.4mL)，冷卻至-20°C，滴加nBuLi(2.5M in hexane，10mL，1.0eq）滴畢，升至室溫?cái)嚢?0min備用。得到的四甲基哌啶鋰未標(biāo)定，按照100%收率用于反應(yīng)，濃度為1.0M。

四甲基哌啶鋰的應(yīng)用

四甲基哌啶鋰，是一種有機(jī)合成中常用的非親核性強(qiáng)堿，具有較為廣泛的應(yīng)用。凱萊英醫(yī)藥集團(tuán)(天津)股份有限公司在其發(fā)明專利《2-氧吡咯烷衍生物、其制備方法及中間體的制備方法》中，在合成出四甲基哌啶鋰后，直接用于下一步的合成工作[1]。其具體實(shí)驗(yàn)方案為：向反應(yīng)瓶中加入相應(yīng)化合物(2.0g，1.0eq，四氫呋喃(20mL)，降溫至-78°C。滴加新鮮制備的四甲基哌啶鋰(1.0Μ in THF，15.6mL，2.2eq)，滴畢，攪拌15-30min。然后滴加相應(yīng)化合物(2.0g，1.1eq)的四氫呋喃(20mL)溶液，滴畢，保溫?cái)嚢?0分鐘。滴加5%的鹽酸水溶液(15mL)淬滅反應(yīng)，升至室溫，攪拌2小時(shí)，加入乙酸乙酯(20mL)分液，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，粗品柱層析純化，得到對(duì)應(yīng)化合物，無(wú)色油狀物，2.15g，收率69%。Thanh V. Le以及Olafs Daugulis在其研究論文《In situ ortho-lithiation/functionalization of pentafluorosulfanyl arenes》以四甲基哌啶鋰為堿，進(jìn)行了相關(guān)化合物的合成研究工作[2]。例如五氟磺基苯和4-五氟磺酰甲苯與四甲基哌啶鋰在0℃下的反應(yīng)，以及五氟磺基苯硅烷化的優(yōu)化等研究工作，均用到了四甲基哌啶鋰。

參考文獻(xiàn)

[1] 凱萊英醫(yī)藥集團(tuán)(天津)股份有限公司. 2-氧吡咯烷衍生物、其制備方法及中間體的制備方法. CN114409585A[P]; 2022.04.29.

[2] Thanh V. Le, Olafs Daugulis. In situ ortho-lithiation/functionalization of pentafluorosulfanyl arenes. Chemical Communications[J]. 2022, 58(4): 537-540.