背景及概述

4-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]苯磺酰胺，CAS號16673-34-0，為淡黃色結(jié)晶固體，難溶于水，易溶于DMF、DMSO、甲醇、二氯甲烷等極性有機(jī)溶劑，微溶于乙酸乙酯，是第二代磺脲類降糖藥格列本脲（優(yōu)降糖）合成路線的關(guān)鍵高級中間體，同時(shí)也是藥典法定雜質(zhì)對照品與炎癥藥理研究工具化合物。

制備

參考文獻(xiàn)采用四步串聯(lián)工藝制備4-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]苯磺酰胺。以水楊酸為起始原料，光照氯化得到5-氯水楊酸，硫酸二甲酯甲基化生成5-氯-2-甲氧基苯甲酸；經(jīng)氯化亞砜酰氯化制備酰氯，與苯乙胺酰胺化得到N-苯乙基取代中間體；再通過氯磺酸對位氯磺化、氨水氨化，重結(jié)晶提純得到純度98%以上成品[1]。新工藝優(yōu)化氯磺化低溫控溫條件，減少多磺化副產(chǎn)物，總收率穩(wěn)定提升至65%以上，適配公斤級原料藥中間體量產(chǎn)，也是國內(nèi)藥企標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)路線。

圖1 4-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]苯磺酰胺的合成反應(yīng)式

應(yīng)用

4-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]苯磺酰胺分子結(jié)構(gòu)同時(shí)包含氯取代甲氧基苯環(huán)、酰胺橋鍵、乙基連接鏈與對苯磺酰胺基團(tuán)，酰胺鍵、磺酰胺基為核心活性位點(diǎn)?；酋０房膳c光氣、異氰酸酯發(fā)生縮合生成磺酰脲結(jié)構(gòu)，是合成格列本脲藥效母核的關(guān)鍵反應(yīng)單元；苯環(huán)氯原子、鄰位甲氧基起到穩(wěn)定骨架、調(diào)節(jié)脂溶性的作用，酰胺鍵具備酸堿水解敏感性，儲存需密封避光、低溫干燥，避免強(qiáng)酸強(qiáng)堿長期接觸引發(fā)降解。4-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]苯磺酰胺為藥典雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品，即歐洲藥典EP、美國藥典USP規(guī)定的格列本脲雜質(zhì)A，用于液相色譜質(zhì)量檢測、雜質(zhì)限度驗(yàn)證，是藥品質(zhì)量控制必備對照品。

參考文獻(xiàn)

[1]European Journal of Medicinal Chemistry, , vol. 39, # 10 p. 835 - 847