介紹

卡比多巴單水合物分子含鄰苯二酚、羧基與肼基結(jié)構(gòu)，呈弱酸性，光學(xué)構(gòu)型為S型，具有穩(wěn)定的一水結(jié)晶水結(jié)構(gòu)；它是外周芳香族L-氨基酸脫羧酶選擇性抑制劑，無法穿透血腦屏障，臨床常與左旋多巴配伍用于帕金森病。

圖一 卡比多巴單水合物

應(yīng)用

卡比多巴單水合物是外周芳香族L-氨基酸脫羧酶抑制劑，自身無法透過血腦屏障，臨床主要與左旋多巴聯(lián)合用于帕金森病治療；它可抑制左旋多巴在外周組織的脫羧代謝，將左旋多巴血漿半衰期從50分鐘延長至約1.5小時，提升腦內(nèi)左旋多巴與多巴胺的濃度，同時減少多巴胺在外周引發(fā)的不良反應(yīng)，有效緩解帕金森病的運動癥狀。

作用機制

卡比多巴單水合物是外周芳香族L-氨基酸脫羧酶（DDC）的選擇性抑制劑，其自身無法穿透血腦屏障，僅在外周循環(huán)中發(fā)揮藥理作用。帕金森病治療中單獨給藥的左旋多巴，會在外周組織被DDC催化脫羧生成多巴胺，僅有少量藥物能進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)化為多巴胺發(fā)揮療效，且外周生成的多巴胺還會引發(fā)胃腸道不適、心血管異常等不良反應(yīng)；聯(lián)合使用卡比多巴后，它可通過競爭性抑制外周DDC的活性，阻斷左旋多巴的外周代謝通路，使左旋多巴的血漿半衰期從50分鐘延長至約1.5小時，大幅提升其生物利用度，讓更多左旋多巴順利通過血腦屏障進入腦內(nèi)轉(zhuǎn)化為多巴胺，既增強了改善帕金森病運動癥狀的療效，也顯著降低了外周多巴胺引發(fā)的毒副作用。

合成

將(S)-3-(3,4-二羥基苯基)-2-肼基-2-甲基丙酸氫溴酸鹽溶解于最小體積的異丙醇中，向體系內(nèi)加入二甲胺中和氫溴酸，使卡比多巴游離并結(jié)合結(jié)晶水析出，最終以95%的收率得到卡比多巴單水合物，產(chǎn)物絕對構(gòu)型為S，對映體過量值可達(dá)98%[1]。

圖二 卡比多巴單水合物的合成

參考文獻(xiàn)

[1] PERICAS à, SHAFIR A, VALLRIBERA A. Asymmetric Synthesis of L-Carbidopa Based on a Highly Enantioselective α-Amination[J]. Organic Letters, 2013, 15(7): 1448-1451.