介紹

3,5-二溴苯胺因苯環(huán)上兩個溴原子對稱分布于氨基間位，兼具強吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)與穩(wěn)定的定位效應(yīng)，是構(gòu)建 4,6 - 二取代靛紅、吲哚及稠雜環(huán)化合物的理想起始原料。被證實對人早幼粒白血病 HL-60 細胞具有顯著的分化誘導(dǎo)活性，具備潛在的抗腫瘤藥用價值。

圖一 3,5-二溴苯胺

制備

3,5-二溴苯胺無法通過苯胺直接溴化高選擇性制備，工業(yè)與實驗室合成通常以對硝基苯胺為起始原料，經(jīng)溴化、還原脫氨基、硝基還原三步反應(yīng)構(gòu)建目標(biāo)骨架，最終轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽形式儲存與使用。

第一步為芳環(huán)溴化反應(yīng)。將對硝基苯胺溶于冰醋酸中，在乙酸介質(zhì)中與液溴發(fā)生親電取代反應(yīng)。由于氨基為強鄰對位定位基，硝基為間位定位基，兩者的定位效應(yīng)一致，溴原子選擇性引入氨基的兩個鄰位，生成 2,6 - 二溴 - 4 - 硝基苯胺，該步反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率可達 98%。將上述溴代產(chǎn)物溶于酸性乙醇體系，加入亞硝酸鈉進行重氮化，生成的重氮鹽在乙醇介質(zhì)中發(fā)生還原脫氨，脫去對位的氨基，得到 3,5-二溴硝基苯。該步利用重氮化反應(yīng)的脫氨基特性，精準(zhǔn)移除導(dǎo)向基團，反應(yīng)產(chǎn)率約 97%。

第二步為硝基還原反應(yīng)。3,5-二溴硝基苯的硝基還原存在明顯的技術(shù)難點：常規(guī)方法制備的雷尼鎳催化劑活性不足，難以順利還原該底物。采用更劇烈的條件制備雷尼鎳，將鎳鋁合金分批加入 100℃以上的濃氫氧化鈉溶液中，持續(xù)消化 2.5 小時，再經(jīng)水洗、醇洗制備高活性催化劑，反應(yīng)產(chǎn)率達 86%~96%[1]。

改進型Sandmeyer反應(yīng)

傳統(tǒng)Sandmeyer反應(yīng)的局限性

Sandmeyer 法是合成 α- 異亞硝基乙酰苯胺、進而制備靛紅衍生物的經(jīng)典工藝，對于3,5-二溴苯胺這類帶有強吸電子基團的底物，存在兩大核心問題：其一，兩個溴原子的吸電子效應(yīng)降低了氨基的親核性，高溫下易發(fā)生氧化、聚合等副反應(yīng)，生成大量黑色樹脂狀物質(zhì)，產(chǎn)物分離困難；其二，3,5-二溴苯胺鹽酸鹽在熱水相體系中會形成粘稠不溶的團聚物，無法與可溶性試劑充分接觸，反應(yīng)難以進行完全。早期文獻中該步反應(yīng)產(chǎn)率僅 11%，是整條合成路線的主要瓶頸。

針對上述問題，從反應(yīng)參數(shù)與溶劑體系兩方面進行了系統(tǒng)性優(yōu)化。首先是反應(yīng)溫度與時間的調(diào)整。將傳統(tǒng)的高溫短時反應(yīng)改為 60~80℃的中溫反應(yīng)，同時將反應(yīng)時間延長至數(shù)小時。對于對甲基苯胺、對氯苯胺等常規(guī)底物，該調(diào)整即可將產(chǎn)率提升至 96%~99%，顯著減少了焦油狀副產(chǎn)物的生成。但對于3,5-二溴苯胺，僅調(diào)整溫度與時間仍無法解決底物溶解性差的問題，反應(yīng)體系仍會出現(xiàn)粘稠不溶相。

經(jīng)優(yōu)化后，3,5-二溴苯胺轉(zhuǎn)化為 3,5 - 二溴 -α- 異亞硝基乙酰苯胺的產(chǎn)率從 11% 提升至 82%~88%，產(chǎn)物純度高，副反應(yīng)顯著減少。該改進方法同時具有良好的底物通用性：對于鄰氯苯胺、鄰三氟甲基苯胺等傳統(tǒng) Sandmeyer 反應(yīng)產(chǎn)率偏低的底物，同樣能將產(chǎn)率提升至 85% 以上，大幅優(yōu)于文獻報道水平。與傳統(tǒng)工藝相比，盡管反應(yīng)時間有所延長，但產(chǎn)率提升顯著、三廢減少、后處理簡單，綜合工藝優(yōu)勢明顯。

在Convolutamydine A全合成中的應(yīng)用

以3,5-二溴苯胺為起始原料，經(jīng)改進的Sandmeyer反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體后，通過環(huán)化與羥醛縮合兩步反應(yīng)，即可高效完成天然產(chǎn)物 (±)-Convolutamydine A 的全合成。

第一步為酸催化環(huán)化反應(yīng)。將 3,5-二溴 -α- 異亞硝基乙酰苯胺加入 86% 的硫酸中，在 60~110℃下發(fā)生分子內(nèi)環(huán)合，生成 4,6 - 二溴靛紅。該步反應(yīng)機制為經(jīng)典的靛紅合成路徑，異亞硝基乙酰苯胺在強酸作用下發(fā)生重排與環(huán)化，反應(yīng)產(chǎn)率可達 80%~86%。產(chǎn)物經(jīng)冰水淬滅析出，乙醇水溶液重結(jié)晶后即可得到高純度的 4,6 - 二溴靛紅。由于3,5-二溴苯胺的溴原子固定在間位，環(huán)化后精準(zhǔn)對應(yīng)靛紅母核的4位與6位，區(qū)域選擇性專一。

第二步為羥醛縮合反應(yīng)。將 4,6 - 二溴靛紅溶于丙酮中，以二乙胺為催化劑，靛紅 3 位的活潑羰基與丙酮發(fā)生羥醛加成反應(yīng)，生成 3 - 羥基 - 3-(2 - 氧代丙基) 取代的產(chǎn)物，即 (±)-Convolutamydine A，該步產(chǎn)率為 77%。合成產(chǎn)物的核磁共振數(shù)據(jù)與天然產(chǎn)物文獻數(shù)據(jù)吻合度達 98%~99%，僅因溶劑差異存在微小偏移。通過對比兩種異構(gòu)體的碳譜與氫譜數(shù)據(jù)，明確了天然 Convolutamydine A 的溴原子取代位置為4,6-位，從合成層面驗證了天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)解析結(jié)果[2]。

圖二 合成Convolutamydine A的應(yīng)用

參考文獻

[1]Garden J S ,Torres J ,Ferreira A A , et al.A modified Sandmeyer methodology and the synthesis of (±)-convolutamydine A[J].Tetrahedron Letters,1997,38(9):1501-1504.DOI:10.1016/S0040-4039(97)00140-8.