6-羥基-4-嘧啶甲酸為白色至淺黃/淺紅色結(jié)晶粉末，熔點：268–270℃，微溶于水、二氯甲烷、乙酸乙酯；易溶于堿性水溶液、DMF、DMSO；難溶于烷烴、醚類，分子同時含嘧啶環(huán)羥基與羧基雙活性位點，是嘧啶衍生合成的核心砌塊。

有機應用

向2g 6-羥基-4-嘧啶甲酸（化合物1）中加入30mL乙酸乙酯，隨后向該混合液緩慢滴加3.75mL（3當量，0.043mol）草酰氯，再滴入數(shù)滴N,N-二甲基甲酰胺（過程中觀察到有氣體放出）。將反應混合液置于75℃下加熱3小時，之后靜置過夜冷卻至室溫。減壓除去溶劑，得到黑色固體，收率近乎定量。該固體置于4℃氮氣氛圍下保存。氫核磁共振譜分析顯示，產(chǎn)物為目標產(chǎn)物與對應的氯代嘧啶酰氯的混合物（該氯代嘧啶酰氯室溫下不穩(wěn)定）[1]。

室溫下，向攪拌中的6-羥基-4-嘧啶甲酸（化合物1，792mg，5.40mmol）與草酰氯（940μL，10.81mmol）的無水二氯甲烷（20mL）溶液中滴加1滴N,N-二甲基甲酰胺（DMF），持續(xù)攪拌2.5h，過程中觀察到有氣體釋放。隨后緩慢滴加三乙胺（2.6mL，18.91mmol），再加入4-氟苯胺（560μL，5.94mmol），所得混合液于室溫攪拌18h。減壓脫除溶劑，得到棕色固體，將該固體溶于異丙醇（35mL），加入4-氨基苯酚（619mg，5.67mmol），深棕色反應液回流反應18h。反應液冷卻至室溫，加入二氯甲烷（150mL）稀釋粗產(chǎn)物。有機相用飽和食鹽水（100mL）洗滌，水相再用二氯甲烷萃取2次，每次50mL。合并全部有機相，經(jīng)無水硫酸鎂干燥后旋干溶劑。所得固體經(jīng)硅膠柱層析梯度洗脫純化（洗脫劑體系：乙酸乙酯/正己烷體積比從0:1逐步切換至55:45），最終得到目標產(chǎn)物277mg，三步總收率16%[1]。

取1.00g（7.14mmol）6-羥基-4-嘧啶甲酸，加入30mL二氯甲烷、3.60g（28.4mmol）草酰氯與0.05g（0.68mmol）N,N-二甲基甲酰胺，將混合液回流加熱3小時。隨后減壓濃縮反應液。向所得殘余物中加入30mL二氯甲烷，冰水浴冷卻下投入0.70g（7.18mmol）O-乙基羥胺鹽酸鹽與1.45g（14.3mmol）三乙胺，室溫攪拌3小時，再次減壓濃縮反應液。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析提純，進一步精制后得到 0.79g（3.92mmol）6-氯-N-乙氧基嘧啶-4-甲酰胺，收率55%[2]。

參考文獻

[1] BIOMARIN IGA LIMITED, WYNNE, Graham, Michael, WREN, Stephen, et al. COMPOUNDS FOR TREATMENT OF DUCHENNE MUSCULAR DYSTROPHY:EP2009006099W[P]. 2010-02-25.

[2] 日本曹達株式會社。特開 2016-030742 ピリミジン系殺蟲剤組成物 [P]. 日本國特許庁，2016-03-07.