背景及概述

丁二酸洛沙平，英文 Loxapine Succinate，CAS 號(hào) 27833-64-3，分子量 445.90，屬于二苯并氧氮雜卓類(lèi)典型抗精神病藥物，為洛沙平的藥用丁二酸鹽，各國(guó)藥典均有收錄，臨床主要用于精神分裂癥等重癥精神障礙治療，同時(shí)也是精神藥理、神經(jīng)受體機(jī)制研究常用標(biāo)準(zhǔn)原料藥。

特性

丁二酸洛沙平為白色或類(lèi)白色結(jié)晶粉末，無(wú)特殊異味，略溶于水，易溶于甲醇、二甲亞砜，微溶于乙醇，水溶液呈弱酸性；熔點(diǎn)區(qū)間 150–154℃，光穩(wěn)定性一般，長(zhǎng)期光照會(huì)逐漸發(fā)黃降解。丁二酸洛沙平分子結(jié)構(gòu)可高親和力阻斷中樞多巴胺 D2、5 - 羥色胺 5-HT2 受體，同時(shí)輕度拮抗 α 腎上腺素受體，通過(guò)下調(diào)亢進(jìn)的中腦邊緣多巴胺通路，改善幻覺(jué)、妄想、思維紊亂等陽(yáng)性精神癥狀。

合成

以 2 - 氯二苯并 [b,f][1,4] 氧氮雜卓為關(guān)鍵母核，經(jīng)側(cè)鏈烷基化引入二甲氨基丙基片段，游離洛沙平堿與丁二酸成鹽結(jié)晶，粗品經(jīng)醇水混合溶劑重結(jié)晶精制丁二酸洛沙平，整套合成路線步驟可控、中間體易分離，適合制藥企業(yè)規(guī)模化生產(chǎn)；鹽型改造大幅提升游離堿水溶性，更適配口服固體制劑制備。

圖1 丁二酸洛沙平的合成反應(yīng)式

臨床應(yīng)用

丁二酸洛沙平主要用于成人精神分裂癥[1]，對(duì)急性發(fā)作、慢性維持期均有效，可緩解幻覺(jué)、偏執(zhí)、沖動(dòng)攻擊行為；也可輔助治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作。劑型以口服片劑、膠囊為主，起效平穩(wěn)，兼具鎮(zhèn)靜作用，適合伴隨躁動(dòng)、失眠的精神病患者。相較于傳統(tǒng)氯丙嗪，丁二酸洛沙平錐體外系反應(yīng)中等，鎮(zhèn)靜強(qiáng)度適中，對(duì)陰性癥狀改善效果有限，臨床常與情緒穩(wěn)定劑聯(lián)用。藥理研究層面，常作為多巴胺受體拮抗劑對(duì)照藥，用于篩選新型抗精神病先導(dǎo)化合物，搭建神經(jīng)遞質(zhì)受體體外篩選模型。

參考文獻(xiàn)

[1]裴介子.丁二酸洛沙平治療精神分裂癥的臨床分析.[J]全科口腔醫(yī)學(xué)電子雜志.2016-12-05.