伏索利肽是一種經(jīng)修飾的重組人C型利鈉肽(CNP)，其分子中已添加了17個(gè)氨基酸，形成了39個(gè)氨基酸類似物。伏索利肽模擬了CNP在生長(zhǎng)板上的藥理活性，并且由于對(duì)中性內(nèi)肽酶具有抗性，其半衰期得到了延長(zhǎng)，使得可以每日一次皮下注射(SC)。然而，伏索利肽是非天然存在的肽，與天然肽相比，會(huì)增加誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的風(fēng)險(xiǎn)。正如Martz在“sFGFR for achondroplasia”(SciBx，Biocenture 2013年10月)中所述，在動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)伏索利肽存在免疫應(yīng)答，但這些抗體并未影響藥物的藥理活性。

軟骨發(fā)育不全（achondroplasia，ACH）是一種導(dǎo)致非勻稱性身材矮小的罕見(jiàn)骨骼疾病，于1878年首次被命名，據(jù)估計(jì)，全世界范圍內(nèi)有超過(guò)250000例軟骨發(fā)育不全患者，活產(chǎn)嬰兒發(fā)病率為1/16670~1/27780，死亡率在患者0~4歲和25~54歲時(shí)較高。伏索利肽（Vosoritide）是首個(gè)獲批上市治療ACH的C型利鈉肽類似物（C natriuretic peptide，CNP），由拜瑪林制藥公司研發(fā)，2021年8月27日歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)其用于治療從2歲開(kāi)始、生長(zhǎng)板閉合的ACH兒童患者。

藥理作用及作用機(jī)制

伏索利肽是利用基因重組技術(shù)在大腸桿菌中獲得的一種重組人多肽，相對(duì)分子質(zhì)量4.1×10³，由39個(gè)氨基酸組成，其序列為 1PGQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC39。沃索立肽通過(guò)與利鈉肽受體—B（natriuretic peptide receptor-B，NPR-B）結(jié)合，抑制C-RAF原癌基因絲蘇氨酸蛋白激酶（recombinant C-Raf proto oncogene serine/threonine protein kinase，RAF-1）重組蛋白的表達(dá)，進(jìn)而抑制絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路中的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（extracellular-regulated kinase 1/2，ERK1/2）來(lái)阻斷成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3（fibroblast growth factor receptor 3 ，F(xiàn)GFR3）下游信號(hào)，直接靶向軟骨發(fā)育的潛在病理生理學(xué)，從而促進(jìn)軟骨細(xì)胞的增殖和分化及軟骨內(nèi)骨形成[1]。

藥物代謝動(dòng)力學(xué)

伏索利肽是一種重組人多肽，預(yù)計(jì)其代謝將通過(guò)水解反應(yīng)被降解為小肽片段和氨基酸。58例患者（5~18歲）經(jīng)連續(xù)多次皮下注射伏索利肽（15μg·kg^-1·d^-1）治療后，伏索利肽吸收迅速，達(dá)峰時(shí)間（T_max）中位數(shù)為15min，連續(xù)用藥52周后，峰濃度（C_max）和藥時(shí)曲線下面積（AUC_0~t）分別為（5800±3680）ng/L 和（290000±235000）ng·min^-1·L^-1，分布容積為（2910±1660）mL/kg，表觀清除率為（79.4±53.0）mL·min^-1·kg^-1，半衰期為（27.9±9.9）min。伏索利肽呈現(xiàn)非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)過(guò)程，在2.5~30.0μg·kg^-1·d^-1的劑量范圍內(nèi)，血漿暴露量（C_max和AUC）隨劑量的增加不成比例增加?；诜骼牡南龣C(jī)制，腎損和肝損不會(huì)改變伏索利肽的藥物代謝動(dòng)力學(xué)過(guò)程[1]。

臨床療效評(píng)價(jià)

111-301（NCT03197766）試驗(yàn)是一項(xiàng)為期52周、Ⅲ期、全球性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，評(píng)價(jià)了伏索利肽在FGFE3突變的ACH患者中的有效性和安全性。這項(xiàng)試驗(yàn)納入了來(lái)自7個(gè)國(guó)家的121例5~18歲的ACH患者，試驗(yàn)組60例患者每日皮下注射15.0μg/kg 的伏索利肽，對(duì)照組61例患者每日皮下注射安慰劑，所有的患者在進(jìn)入試驗(yàn)前已完成至少6個(gè)月的基線研究，以確定其基線的年生長(zhǎng)速率（annualised growth velocity，AGV）。首要終末指標(biāo)是接受伏索利肽治療兒童一年期間的AGV與基線相比的變化。結(jié)果顯示療效傾向于伏索利肽，在安慰劑組，52周后患者的AGV每年為（3.94±1.07）cm，相較于基線每年降低了（0.12±1.74）cm，而接受伏索利肽組的患者在52周后的AGV每年為（5.61±1.05）cm， 相較于基線每年增加了（1.35±1.71）cm，最終伏索利肽組的AGV平均改變量顯著高于安慰劑組，平均差異為每年1.57cm。一項(xiàng)正在進(jìn)行的評(píng)價(jià)伏索利肽的療效和安全性的Ⅲ期開(kāi)放標(biāo)簽長(zhǎng)期延申研究 111-302（NCT03424018）納入了完成111-301試驗(yàn)的119例患者，在111-302研究中，所有患者每日皮下注射伏索利肽15.0μg/kg，52周后，在111-301試驗(yàn)中接受伏索利肽的患者的AGV繼續(xù)保持，為每年5.52cm，從安慰劑過(guò)度到伏索利肽的患者的AGV顯著提升，從為每年5.43cm。

一項(xiàng)正在進(jìn)行的II期開(kāi)放標(biāo)簽長(zhǎng)期延申研究111-205（NCT03424018）中，10例6.3~11.1歲的ACH患者接受沃索立肽每天皮下注射15μg/kg， 連續(xù)5年，與基線相比，第5年的AGV增加了（1.34±1.31）cm。與年齡和性別相匹配的沒(méi)有使用伏索利肽的歷史對(duì)照相比，使用沃索立肽治療5年的患者平均身高顯著增高9.08cm（CI=5.77~12.38cm）[1]。

安全性評(píng)價(jià)

伏索利肽耐受性好，多數(shù)不良事件為輕度，無(wú)藥物相關(guān)嚴(yán)重不良事件報(bào)道，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是注射部位反應(yīng)、嘔吐和低血壓。一項(xiàng)Ⅱ期開(kāi)放標(biāo)簽研究111-202（NCT02055157）和正在進(jìn)行的Ⅱ期開(kāi)放標(biāo)簽長(zhǎng)期延申研究111-205（NCT03424018）評(píng)價(jià)了伏索利肽在35例5~14歲ACH患者中的安全性和耐受性，研究結(jié)果顯示在伏索利肽治療52個(gè)月后，不良事件發(fā)生率為100%，其中注射部位反應(yīng)發(fā)生率為86%，均是輕微短暫的；低血壓的發(fā)生率為46%，據(jù)報(bào)告每次的血壓下降均不嚴(yán)重，并且短暫無(wú)需醫(yī)療干預(yù)即可解決；發(fā)生率≥20%的不良事件還有發(fā)熱（54%）、咳嗽（49%）、 鼻咽炎（46%）、頭疼（40%）、鼻塞（34%）、上呼吸道感染（34%）、耳疼（31%）、嘔吐（31%）、耳感染（29%）、咽痛（29%）、中耳炎（29%）、胳膊或腿疼（29%）、節(jié)肢動(dòng)物叮咬（23%）、跌倒（23%）、病毒感染（23%）、上腹痛（20%）、流鼻涕（20%）。發(fā)生了4例與藥物無(wú)關(guān)的嚴(yán)重不良事件（11%）。此外，無(wú)3級(jí)及以上超敏反應(yīng)報(bào)告，無(wú)死亡事件發(fā)生。

在111-301試驗(yàn)中，伏索利肽組和安慰劑組中發(fā)生的不良事件的數(shù)量和嚴(yán)重程度沒(méi)有差異。共有119例患者（98%）發(fā)生過(guò)至少1次不良事件，伏索利肽組59例（98%），安慰劑組60例（98%）。輕微短暫的注射部位反是最常見(jiàn)的不良事件，包括注射部位紅斑、腫脹、蕁麻疹，在伏索利肽組中的發(fā)生率為85%，在安慰劑組為82%；收縮壓下降［<70mmHg（1mmHg=0.133kPa）］在伏索利肽組中的發(fā)生率為23%（14/60），在安慰劑組中的發(fā)生率為25%（15/61），舒張壓下降（<40mmHg）在伏索利肽組中的發(fā)生率為 17%（10/60），在安慰劑組中的發(fā)生率為10%（6/61）。在伏索利肽組中發(fā)生率≥10%的不良事件還有鼻咽炎（30%）、嘔吐（20%）、頭疼（26%）、發(fā)熱（21%）、上呼吸道感染（16%）、咳嗽（13%）、耳感染（10%）、中耳炎（10%）；在安慰劑組發(fā)生率≥10%的不良事件還有鼻咽炎（27%）、嘔吐（27%）、頭疼（23%）、發(fā)熱（17%）、關(guān)節(jié)痛（15%）、上呼吸道感染（13%）、咳嗽（12%）、腹瀉（10%）、耳感染（10%）、耳痛（10%）、流感（10%）、咽痛（10%）、中耳炎（10%）。在7例患者（3例伏索利肽組患者，4例安慰劑組患者）中共發(fā)生了9次與藥物無(wú)關(guān)的嚴(yán)重不良事件。此外，無(wú)3級(jí)及以上超敏反應(yīng)報(bào)告，無(wú)死亡事件發(fā)生[1]。

參考文獻(xiàn)

[1] 張穎,黃婧,楊長(zhǎng)青,等. 軟骨發(fā)育不全突破性治療藥物——沃索立肽[J]. 臨床藥物治療雜志,2021,19(12):41-44. DOI:10.3969/j.issn.1672-3384.2021.12.009.