卵巢癌是女性生殖器三大惡性腫瘤之一，且近年來其發(fā)病率呈逐年上升趨勢。隨著對腫瘤分子生物學(xué)的進(jìn)一步研究，靶向治療已成為一種新的治療策略，特別是在抗腫瘤血管生成方面取得了顯著成效。新的干擾卵巢癌腫瘤新生血管形成不同途徑的分子藥物正在研發(fā)中。在這些藥物中，最有前途的一組藥物為酪氨酸激酶抑制劑，可阻止自身磷酸化和細(xì)胞內(nèi)的下游信號通路。西地尼布(Cediranib)是靶向作用于血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)的酪氨酸激酶抑制劑，在多項(xiàng)試驗(yàn)中均取得了令人滿意的結(jié)果。
作用機(jī)制
西地尼布由阿斯利康(London,UK)研發(fā)，是一種口服高效選擇性VEGFR抑制劑，可與三種VEGFR(VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3)結(jié)合且與VEGFR-2具有更明顯的選擇性。此外，通過結(jié)合胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的三種VEGFR酪氨酸激酶而抑制VEGF信號，西地尼布可顯著抑制c-Kit、血小板衍生生長因子受體α(Platelet-derived growth factor receptor alpha,PDGFR-α)、PDGFR-β的酪氨酸激酶活性。動物試驗(yàn)結(jié)果顯示西地尼布還可通過結(jié)合VEGFR-3抑制淋巴管生成，進(jìn)而抑制腫瘤進(jìn)展。
臨床前研究結(jié)果
在臨床前研究中，西地尼布在體內(nèi)體外均顯示出抗腫瘤活性。在SKOV3人卵巢癌細(xì)胞系的鼠移植模型中，每日服用西地尼布3mg/kg～6mg/kg，所有大鼠均可獲得臨床完全緩解(Complete response,CR)。此外，靜注(5mg/kg)和口服(30mg/kg)西地尼布的藥代動力學(xué)研究結(jié)果顯示，其終末半衰期為9h，清除率為0.8L/h/kg，口服生物利用度為60%。每日口服用藥開始后52h即可觀察到明顯的腫瘤血管密度減少和血管退化。這些發(fā)現(xiàn)支持每日一次口服給藥。馬里奧?內(nèi)格里研究所(Mario Negri Institute)的研究證實(shí)西地尼布聯(lián)合含鉑類藥物化療可減少腫瘤擴(kuò)散和腹水形成，并延長卵巢癌源患者移植小鼠的總生存期(Overall survival,OS)。西地尼布還可增強(qiáng)化療的療效，即使對鉑類藥物反應(yīng)較差的腫瘤[1]。
安全性、毒性及臨床療效
1、I期臨床試驗(yàn)
在人體試驗(yàn)中，因劑量超過45mg/d時患者耐受性較差，故在20mg/d～45mg/d間觀察西地尼布的生物學(xué)活性。在Drevs等開展的I期臨床試驗(yàn)中，共納入83例對標(biāo)準(zhǔn)治療方案無效的實(shí)體瘤患者，西地尼布的服用劑量介于0.5mg/d～60mg/d。服藥3h后即可達(dá)到最大血藥濃度，平均終末半衰期為22h，平均清除率為28.2L/h。自每日口服藥物開始后7d即可達(dá)到穩(wěn)定的血藥濃度。最常見的劑量相關(guān)的不良反應(yīng)包括疲勞(57%)、腹瀉(47%)、惡心(41%)、發(fā)音困難(36%)和高血壓(35%)，而最常見的劑量限制性毒性(Dose-limiting toxicity,DLT)為高血壓，發(fā)生時用藥劑量為20mg。另有兩例部分緩解(Partial response,PR)患者：1例為服用西地尼布45mg/d的前列腺癌患者，1例為服用西地尼布60mg/d的腎癌患者。22例患者，包括1例卵巢癌患者，獲得疾病穩(wěn)定(Stable disease,SD)。
2012年開展的一項(xiàng)小樣本I期臨床試驗(yàn)獲得了成功，該試驗(yàn)共納入39例晚期實(shí)體瘤患者，其中包括兩例轉(zhuǎn)移性卵巢癌患者，所有患者均采用西地尼布與Saracatinib(Src激酶抑制劑)聯(lián)合用藥方案。遞增劑量的西地尼布(20mg/d、30mg/d與45mg/d)分別與Saracatinib 175mg/d合用，大部分患者(59%)在西地尼布劑量為45mg/d時因出現(xiàn)嚴(yán)重的毒性反應(yīng)而需減少劑量。1例支氣管鱗狀細(xì)胞癌患者發(fā)生治療相關(guān)性死亡。2例卵巢癌患者均被納入高劑量研究，且其中1例患者獲得SD。
一年后，西地尼布聯(lián)合奧拉帕尼(Olaparib)被用于卵巢癌治療中，一項(xiàng)納入復(fù)發(fā)性卵巢癌和復(fù)發(fā)性三陰性乳腺癌患者的I期臨床試驗(yàn)檢測了其療效。西地尼布劑量逐漸增加，每日一次，奧拉帕尼每日兩次，連續(xù)服用28天為一個周期。最高劑量組(西地尼布30mg，1次/天，奧拉帕尼400mg，2次/天)出現(xiàn)2例DLTs：1例4級中性粒細(xì)胞減少，1例4級血小板減少。75%的患者發(fā)生3級～4級毒性反應(yīng)，包括3級高血壓(25%)和3級疲勞(18%)。在納入的20例卵巢癌患者中，18例患者可評價療效。其中，CR及PR分別占5.5%、39%，22%的患者獲得SD。
2、II期～I(xiàn)II期臨床試驗(yàn)
越來越多的II期、III期臨床試驗(yàn)用于評估西地尼布在卵巢癌中的臨床療效。在鉑類敏感卵巢癌患者中，西地尼布聯(lián)合奧拉帕尼應(yīng)用的最新結(jié)果為進(jìn)一步研究西地尼布在卵巢癌治療中的作用提供了強(qiáng)有力的依據(jù)。西地尼布單藥治療復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的第一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)于2009年被報道。因首次入組的11例患者發(fā)生不可耐受的毒性反應(yīng)，故試驗(yàn)進(jìn)行了調(diào)整，西地尼布口服劑量減少至30mg/d。劑量降低前治療的中位時間為22天。共入選46例患者。無CR病例，PR及SD病例分別占17%和13%。3級毒性反應(yīng)主要包括高血壓(46%)、疲勞(24%)和腹瀉(13%)。高血壓發(fā)生迅速(67%的患者于治療開始后第3天即發(fā)生高血壓)，血壓快速增加可能與VEGF-依賴性血管舒張功能的快速抑制有關(guān)。4級毒性反應(yīng)包括1例中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Central nerour system,CNS)出血、1例腎功能不全及1例高甘油三酯/高膽固醇血癥/脂肪酶升高。
新近，一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)報道了西地尼布在腹水或胸腔積液患者中姑息治療的臨床效果。12例對常規(guī)治療耐受的伴有腹水或胸腔積液的不同腫瘤類型患者納入研究，這些患者在腹腔穿刺或胸腔穿刺后1個月即開始服用西地尼布15mg/d～30mg/d。最常見的3級～4級毒性反應(yīng)包括乏力、厭食、惡心、疼痛、腸梗阻及呼吸困難[1]。
參考文獻(xiàn)
[1] 陸雅萍,劉偉玲. 西地尼布在卵巢癌中的研究進(jìn)展[J]. 藥品評價,2016,13(18):46-48,54. DOI:10.3969/j.issn.1672-2809.2016.18.008.