背景及概述^[1]

最近，酰基磺酰胺LY573636·Na（他斯索蘭鈉鹽）已經(jīng)出現(xiàn)據(jù)報道具有針對多種抗體的強效抗腫瘤活性，動物模型中的腫瘤異種移植物包括：結(jié)腸，肺，乳房，卵巢和前列腺。

制備^[1]

他斯索蘭鈉鹽的制備如下：

步驟1）：5-溴噻吩-2-磺酰胺（3）

在N2下將磺酰氯2（200.36g，766.1mmol）和2-甲基四氫呋喃（1.2L）合并，形成淺黃色溶液。將溶液冷卻至0-5℃。在0.5小時內(nèi)將濃縮的NH4OH水溶液（384.29g，3.07mol）滴加到反應(yīng)中。使反應(yīng)溫熱至室溫，并加入去離子水（600mL）。使用37％濃度將反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)至pH~2。鹽酸水溶液（484.1g，4.85mol）。分離各相，水層用2-甲基四氫呋喃（200mL）反萃取，合并有機層。將DI水（1L）加入到有機層中，并在大氣壓下蒸餾混合物直至反應(yīng)器溫度達到99℃。收集總共1475mL餾出物。

使混合物冷卻至室溫，在此期間形成磺酰胺3漿液。一旦在室溫下，加入固體碳酸氫鈉（19.65g，233.9mmol），并將漿液攪拌90分鐘。過濾產(chǎn)物，用去離子水（600mL）洗滌濕餅。將產(chǎn)物在Vacuo中在45℃下干燥過夜，得到178.54g（734.9mmol，95.9％產(chǎn)率）灰白色產(chǎn)物，其含有不可檢測水平的二聚體9.5-溴噻吩-2-磺酰胺，產(chǎn)率734.9mmol，95.9％

1HNMR（d6-DMSO，400MHz）： δ7.79（s，2H）; 7.38（d，J=4.0Hz，1H）; 7.30（d，J=4.0Hz，1H）。

13CNMR（d6-DMSO，100MHz）： δ146.6, 130.9, 130??.6, 116.8。

步驟2）：N-（5-溴代噻吩-2-基磺酰基）-2,4-二氯苯甲酰胺（6）。

在N2下將磺酰胺3（5.02g，20.65mmol）與乙酸異丙酯（45mL），三乙胺（5.24g，51.8mmol）和DMAP（13.3mg，108.5μmol）合并，形成淺黃色溶液。將混合物加熱至55℃，然后在1小時內(nèi)加入酰氯10（1.64M，13.59g，22.31mmol）的甲苯溶液，保持溫度在50-60℃。在添加過程中，胺鹽沉淀，形成灰白色漿液。加入酰氯的容器用甲苯（5mL）沖洗，并將該沖洗液加入反應(yīng)混合物中。

加完后，將混合物在50-60℃保持1小時。加入去離子水（30.55g），將混合物加熱至45-55℃，溶解鹽并產(chǎn)生兩相。抽出下層水相并棄去。在仍然在45-55℃的同時，將混合物用0.7MHCl（35.91g，24.9mmol）洗滌。分離各層，棄去水相。用0.7MHCl（35.64g，24.7mmol）洗滌（在室溫下）有機相，然后用去離子水（25.1g）洗滌。將經(jīng)洗滌的有機相轉(zhuǎn)移至具有iPAc（4.93g，5.66mL）的燒瓶中并進行常壓蒸餾，收集33.63g餾出物，用甲苯（22.07g，25.3mL）稀釋，蒸餾至18.7g，用甲苯稀釋（21.43g）。，24.6mL），蒸餾至23.5g。

這導(dǎo)致混合物具有低水平的iPAc和TEA。將混合物冷卻至45-55℃，用?；酋０?（5mg）接種，并在該溫度下保持1小時，然后在至少1小時內(nèi)冷卻至20-25℃。達到25℃后，在2小時內(nèi)加入正庚烷（60mL）。將白色漿液在20-25℃下攪拌至少1小時，然后過濾漿液。將濕濾餅用10mL的2：1正庚烷/甲苯洗滌，然后用10mL的正庚烷洗滌。將產(chǎn)物在Vacuo中在45℃下用N2吹掃干燥。這樣得到?；酋０樊a(chǎn)物6（8.07g，19.39mmol，93.9％產(chǎn)率），<0.3％雜質(zhì)，其為白色。N-（5-溴-苯硫酚-2-基磺酰基）-2,4-二氯苯甲酰胺，（8.07g，19.39mmol，93.9％產(chǎn)率）

1HNMR（d6-DMSO，400MHz）： δ7.74（d，J=2.4Hz，1H）; 7.71（d，J=4.8Hz，1H）; 7.58（d，J=8.4Hz，1H）; 7.51（dd，J=8.4,2.0Hz，1H）; 7.42（d，J=4.0Hz，1H）。

13CNMR（d6-DMSO，100MHz）： δ164.5, 139.9, 136.2, 135.1, 132.4, 131.3, 131.2, 130.6, 129.5, 127.5, 121.1。

步驟3）：（5-溴噻吩-2-基磺?；?,4-二氯苯甲?；０封c（7）（他斯索蘭鈉鹽）

在N2下將酰基磺酰胺6（18.335kg，44.17mol），異丙醇（185L），51％NaOH水溶液（3.350kg，42.71mol，0.967當量）和去離子水（2.215kg）合并。將漿液在25℃下攪拌直至其變成澄清溶液。將該溶液通過碳過濾器，然后通過0.45μm過濾器過濾，接著過濾0.22μm過濾器，并收集在結(jié)晶容器中，沖洗初始容器并用IPA（90L）過濾。將過濾的溶液在大氣壓下蒸餾直至55L溶液保留在結(jié)晶容器中。將濃縮的溶液冷卻至25℃，用酰基磺酰胺鈉鹽7（0.178kg）接種，并攪拌至少30分鐘。加入正庚烷（127.5L），使產(chǎn)物結(jié)晶。

將所得漿液在25℃下攪拌至少30分鐘。將稀釋的漿料以0.5℃/min的速率從25℃至60℃熱循環(huán)三次。熟化后，將漿液以0.5℃/min冷卻至-5℃并攪拌至少1小時，然后過濾。將濕餅用預(yù)先冷卻至-5℃的95：5正庚烷/IPA混合物（92.5L正庚烷，5LIPA）洗滌。最后，將濕濾餅在40℃下用N2吹掃在真空中干燥。這樣得到酰基磺酰胺鈉鹽產(chǎn)物7（16.838kg，38.52mol，產(chǎn)率87.2％），其為白色。（5-溴噻吩-2-基磺酰基）（2,4-二氯苯甲?；０封c（他斯索蘭鈉鹽，16.838kg，38.52mol，87.2％產(chǎn)率）。

1HNMR（d6-DMSO，400MHz）： δ7.53（d，J=8.4Hz，1H）; 7.49（d，J=1.6Hz，1H）; 7.35（dd，J=8.4,1.6Hz，1H）; 7.31（d，J=4.0Hz，1H）;7.14（dd，J=4.0,0.8Hz，1H）。

13CNMR（d6-DMSO，100MHz）：δ169.9, 148.7, 138.7, 132.9, 131.4, 131.0, 129.3, 129.2, 129.0, 126.6, 114.6。

主要參考資料

[1] Development of an Acyl Sulfonamide Anti-Proliferative Agent, LY573636 · Na†