背景及概述[1]
鹽酸芐絲肼是外周脫羧酶抑制藥，與左旋多巴聯(lián)合應(yīng)用制成復(fù)方制劑多巴絲肼。左旋多巴是治療帕金森病的有效藥物，其藥理作用是通過在腦中經(jīng)脫羧酶作用轉(zhuǎn)化為多巴胺實現(xiàn)的，腦中的多巴胺可改善帕金森病癥。但是大多數(shù)左旋多巴在外周經(jīng)芳香族氨基酸脫羧酶(AADC)作用轉(zhuǎn)化為多巴胺，只有少量能進入腦內(nèi)，鹽酸芐絲肼作為AADC抑制劑與左旋多巴聯(lián)合使用，可抑制左旋多巴在外周轉(zhuǎn)化為多巴胺，從而使進入腦內(nèi)的左旋多巴的量增多，有效地改善帕金森病癥狀。鹽酸芐絲肼收載于中國藥典2010年版(ChP2010)、歐洲藥典7.0版(EP7.0)和日本藥典16版(JP16)。ChP2010在該品種項下采用HPLC法檢查有關(guān)物質(zhì)，在檢驗工作中發(fā)現(xiàn)在超出主成分保留時間數(shù)十倍處可檢出1個未知雜質(zhì)峰，容易造成漏判，采用液質(zhì)聯(lián)用分析方法對該雜質(zhì)進行質(zhì)譜測定，并結(jié)合光譜色譜綜合分析確定了該雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)。通過一系列破壞試驗以及對5批樣品的測定，發(fā)現(xiàn)該雜質(zhì)是鹽酸芐絲肼的主要降解雜質(zhì)和單個雜質(zhì)，有必要對其進行單獨控制。
作用與用途[2-3]
為外周多巴脫羧酶抑制劑，其作用與卡比多巴相似。治療震顫麻痹。一般芐絲肼與左旋多巴按1∶4配伍使用。開始時芐絲肼25mg及左旋多巴100mg，tid。然后每2～3日芐絲肼增加25mg/d，左旋多巴增加100mg/d，至芐絲肼達(dá)250mg/d及左旋多巴達(dá)1000mg/d為止。
此外，芐絲肼還可與其他藥物復(fù)使用，如一種含有左旋多巴和鹽酸芐絲肼的緩釋混懸制劑及其制備方法，所述緩釋混懸制劑由陽離子交換樹脂、左旋多巴、鹽酸芐絲肼、浸漬劑、增塑劑、助懸劑、骨架材料、阻滯劑和其他輔料制成。先分別稱取左旋多巴和鹽酸芐絲肼，將稱得的左旋多巴和鹽酸芐絲肼分別與所述陽離子交換樹脂混合，制得兩種載藥樹脂，然后再將上述兩種載藥樹脂分別在浸漬劑中浸漬，浸漬完后，再分別利用骨架材料和增塑劑制成載藥樹脂微囊，最后加入助懸劑、阻滯劑和其他輔料后混合，即制得所述緩釋混懸制劑。與現(xiàn)有技術(shù)相比可以解決老人難以吞咽固體藥物的問題，顯著提高患者的順應(yīng)性。
藥代動力學(xué)[2]
口服吸收快而不完全，吸收率約為58%，不透過血腦屏障。在腸內(nèi)代謝，由尿排泄，12小時排泄約90%。一般本品與左旋多巴以1：4配伍應(yīng)用。用于震顫麻痹癥。
用法與用量[2]
口服：與左旋多巴合用，初量每次本品25mg，左旋多巴100mg，每日3次。以后每2～3天增加劑量，本品增加每日25mg，左旋多巴每日100mg，直至每日劑量本品達(dá)200mg、左旋多巴達(dá)800mg為止，分3～4次用。
不良反應(yīng)[2]
與左旋多巴合用，副作用減少，有時可見失眠、不安等癥狀，治療晚期可見到舞蹈病樣癥狀。
注意事項[2]
1.患有嚴(yán)重內(nèi)分泌、肝、腎、血液、心血管病和精神病患者，以及25歲以下病人、妊娠及哺乳期婦女禁用，胃與十二指腸潰瘍患者慎用。
2.不宜與擬腎上腺素類藥、利血平、α-甲基多巴、吩噻嗪類和單胺氧化酶抑制劑合用。
制劑與規(guī)格[2]
多巴絲肼膠囊(美多巴，Madopa)：125mg[左旋多巴100mg和芐絲肼25mg(相當(dāng)鹽酸芐絲肼28.5mg)]、250mg[左旋多巴200mg和芐絲肼50mg(相當(dāng)鹽酸芐絲肼57mg)]。
制備[4]
鹽酸芐絲肼的一步快速制備方法，其具有工藝操作簡單，產(chǎn)品收率提高的優(yōu)點。
將絲氨酰肼鹽酸鹽(5g，32毫摩爾)，5％Pd/C(2.0g)加入甲醇(50mL)中，加熱至60℃。抽真空直至壓力小于0.6mPa，通入氮氣置換兩次后，再通入H2，再置換兩次。將2，3，4-三羥基苯甲醛(5g，32毫摩爾)溶于甲醇(50mL)，滴加入反應(yīng)液中，攪拌10小時。減壓蒸除溶劑，加入乙醇20mL，攪拌至晶體析出，置于5℃以下，過夜。氮氣氛圍下抽濾，并用乙醇(10mL×3)洗滌，真空干燥得到白色粉末芐絲肼，摩爾收率81％。產(chǎn)物的HPLC檢測結(jié)果如下：固定相為十八烷基鍵合硅膠，流動相為三氟醋酸-甲醇-水(1：20：1000)，檢測波長為220nm，保留時間為7.2分鐘，純度大于93％。
主要參考資料
[1] 鹽酸芐絲肼有關(guān)物質(zhì)檢查方法改進及雜質(zhì)鑒定
[2] 實用藥物手冊
[3] CN201810613024.2一種含有左旋多巴和鹽酸芐絲肼的緩釋混懸制劑及其制備方法
[4] CN201410553297.4鹽酸芐絲肼的制備方法