背景及概述^[1]

氟喹諾酮類藥物以其廣譜、高效、低毒的抗菌特性，在臨床抗感染治療上取得了巨大的成功。其中以氧氟沙星、左氧氟沙星、鹽酸左氧氟沙星為其中優(yōu)秀的代表。日本三共制藥有限公司開發(fā)的左氧氟沙星為市場(chǎng)占有率較廣的優(yōu)秀品種，化學(xué)名為：(-)-(S)-3-甲基-9-氟-2,3-二氫-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-de]-[1,4]苯并噁嗪-6-羧酸)，為半水合物。左氧氟沙星的合成工藝已很成熟，報(bào)道文獻(xiàn)很多，其中最后一步以縮哌反應(yīng)合成左氧氟沙星。上述制備工藝中可能會(huì)產(chǎn)生位置異構(gòu)的雜質(zhì)(1)，化學(xué)名：(S)-(-)-10-氟-2,3-二氫-3-甲基-9-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-[1,4]苯并噁嗪-6-羧酸，簡(jiǎn)稱9-左氧氟沙星哌嗪雜質(zhì)。

制備^[1]

9-左氧氟沙星哌嗪雜質(zhì)制備如下：

步驟1化合物M1制備

向250mL三口瓶中加入(-)-(S)-9,10-二氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-de〕-1,4-苯并惡嗪-6-羧酸乙酯4.5g(14.5mmol)、濃硫酸10mL，控制反應(yīng)溫度不超過0℃，緩慢加入硝酸鉀2.21g(21.8mmol)。保持溫度在0～25℃反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)完畢后，向反應(yīng)液中加入100mL水，固體析出并過濾，干燥后得產(chǎn)物4.8g，淡黃色固體，收率93％。

步驟2化合物M1的制備

向250mL三口瓶中加入(-)-(S)-9,10-二氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-de〕-1,4-苯并惡嗪-6-羧酸甲酯4.0g(14.5mmol)、濃硫酸10mL，控制反應(yīng)溫度不超過0℃下，緩慢加入硝酸鈉1.68g(21.8mmol)。保持溫度在0～25℃反應(yīng)1小時(shí)，LCMS監(jiān)控反應(yīng)完畢后，向反應(yīng)液中加入100mL水，固體析出并過濾，干燥后得產(chǎn)物4.5g，淡黃色固體，收率87％。

步驟3化合物M2的制備

向250mL三口瓶中加入3.4g化合物M1(9.6mmol)，DMF20mL，N-甲基哌嗪2.88g(28.80mmol)。加熱至30℃并在此溫度下保持12小時(shí)，反應(yīng)完成后向反應(yīng)液中倒入水100mL,過濾并用水洗滌濾餅，真空干燥后得到產(chǎn)物3.6g，淡黃色固體，收率86％.

步驟4化合物M3的制備

向250mL三口瓶中加入1.6g化合物M2(3.68ml)，無水乙醇50mL，水50mL。然后加入鐵粉0.82g(14.73mmol),氯化銨0.78g(14.73mmol).加熱升溫至85℃反應(yīng)兩小時(shí)，TLC(二氯甲烷/甲醇＝10:1)顯示反應(yīng)完成，過濾催化劑，濾餅用二氯甲烷洗滌，合并濾餅，濃縮至干，快速制備液相色譜分離得到產(chǎn)物，黃色固體0.6g，收率40％。

步驟5化合物M3的制備

向250mL三口瓶中加入1.6g化合物M2(3.68mmol)，無水乙酸50mL，乙醇50mL。然后加入鋅粉0.93g(14.73mmol),.加熱升溫至60℃反應(yīng)兩小時(shí)，TLC(二氯甲烷/甲醇＝10:1)顯示反應(yīng)完成，過濾催化劑，濾餅用二氯甲烷洗滌，合并濾餅，濃縮至干，快速制備液相色譜分離得到產(chǎn)物，黃色固體1.3g，收率86％。

步驟6化合物M4的制備

在0℃下，向100mL三口瓶中加入1.2g化合物M3(2.96mmol)，硫酸12mL，亞硝酸鉀0.5g。保持0℃下反應(yīng)1小時(shí)，然后加入乙醇15.8g(684mmol),升溫至70℃攪拌反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)完畢后，減壓蒸除乙醇，粗品作為黃色油狀物2.5g，不純化直接投入下步使用。

步驟79-左氧氟沙星哌嗪雜質(zhì)的制備

在100mL三口瓶中加入2.0g化合物M4，硫酸5mL，水50mL,加熱至80℃攪拌12小時(shí)，反應(yīng)完畢后用1mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.5～7.5，二氯甲烷萃取3次，合并有機(jī)相，柱層析(二氯甲烷/甲醇)得到產(chǎn)品1.2g，類白色固體，收率55％。

主要參考資料

[1] CN201710378136.X 一種左氧氟沙星異構(gòu)體化合物的合成方法