阿爾茨海默病性癡呆(Alzheimer Demenz)或又稱阿爾茨海默型老年癡呆，是Alosis Alzheimer于1907年首先描述的，以后以其姓氏命名為阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)。Alzheimer在法蘭克福的精神病院觀察了一名51歲的婦女，表現(xiàn)為多疑，記憶障礙，找不到回自己住處的路，語(yǔ)言不正常，包括命名障礙、錯(cuò)語(yǔ)和聽(tīng)理解障礙，但其步態(tài)和共濟(jì)運(yùn)動(dòng)、腱反射無(wú)明顯異常。該婦女病情逐漸惡化，于入院后4年半死亡。病理解剖發(fā)現(xiàn)腦明顯萎縮，顯微鏡下見(jiàn)皮質(zhì)細(xì)胞消失，在許多神經(jīng)元內(nèi)有神經(jīng)原纖維變性性改變(neurofibrillary degenerative change)，大量的所謂粟粒樣病灶，即老年斑(senile plaques)遍布皮質(zhì)。Alzheimer報(bào)告的臨床和病理特點(diǎn)，至今仍被認(rèn)為是本病的特點(diǎn)。

隨著世界人口的老齡化，Alzheimer病(AD)的患者越來(lái)越多，它是繼心血管疾病、癌癥和中風(fēng)之后的第四大“殺手”。AD患者腦中神經(jīng)元進(jìn)行性退化，神經(jīng)纖維纏結(jié)紊亂，導(dǎo)致記憶力喪失、語(yǔ)言困難、行為失常，最終死亡。雖然該病的病理機(jī)制尚未完全明了，但從AD已知的病理生理改變方面探索了許多藥物治療方案。一是針對(duì)AD的膽堿能功能缺陷;二是針對(duì)AD的非膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)缺陷，如自由基的過(guò)氧化損害及炎性改變等。

奈非西坦屬于非邊緣性增智類的藥物，這類藥物具有不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)，均通過(guò)對(duì)大腦皮質(zhì)的作用增強(qiáng)認(rèn)知能力并防止學(xué)習(xí)、記憶的損傷。它不具有毒蕈堿受體激動(dòng)劑和拮抗劑的特性，也不抑制Ach的活性，這種藥物的抗遺忘和增強(qiáng)記憶的作用是通過(guò)提高大腦皮質(zhì)Ach的釋放而實(shí)現(xiàn)的。依賴cAMP的蛋白激酶增強(qiáng)Ca2+通道活性，可能就是其增強(qiáng)Ach釋放的原因。該藥在日本已進(jìn)入Ⅲ期臨床研究。

圖1為奈非西坦結(jié)構(gòu)式。

奈非西坦是吡拉西坦的疏水衍生物和所有的Racetam化合物吡拉西坦合成合成。 奈非西坦主要由Daiichi Sankyo（日本制藥公司）生產(chǎn)，用于治療阿爾茨海默氏病。 除了所有的機(jī)制歸因于奈非西坦，它通常被認(rèn)為是一種物質(zhì)，是體內(nèi)鈣通道的發(fā)現(xiàn)，以及激發(fā)信號(hào)物質(zhì)的間接轉(zhuǎn)移，作為NDMA受體的甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)的部分激動(dòng)劑。

奈非西坦是Racetam家族的認(rèn)知增強(qiáng)劑，最初來(lái)自母體分子吡拉西坦，但在結(jié)構(gòu)上與阿尼西坦最相似。 因?yàn)槟畏俏魈购桶⒛嵛魈故侵苄运幬铩? 它們用于改善記憶和認(rèn)知障礙的治療。作用機(jī)制是奈非西坦兩種所謂的方式。 第一種方式是延長(zhǎng)增強(qiáng)受體反應(yīng)的鈣通道（與PKA和Gi / o蛋白結(jié)合）的開(kāi)口，而不管突觸; 與PKC和CAMKII相關(guān)的第二途徑，其然后由于膽堿能受體（其然后是在突觸前水平上最興奮的神經(jīng)遞質(zhì)釋放，如尼古丁的情況）完成反應(yīng)。 以前的路徑（鈣通道）在長(zhǎng)期是重要的，而后者路徑（PKC / CAMKII）對(duì)神經(jīng)信號(hào)及其傳輸?shù)募訌?qiáng)有影響。 一些其它微小的方式可以是與甘氨酸結(jié)合的NDMA受體的部分激動(dòng)劑（可以增強(qiáng)某些水平的甘氨酸的相互作用，從而削弱相互作用），以及增加其與配體乙酰膽堿的通訊性麝香乙酰膽堿受體。奈非西坦用于治療腦血管病。可通過(guò)對(duì)大腦皮層的作用增強(qiáng)認(rèn)知能力和防止學(xué)習(xí)、記憶的損傷，它不具有毒蕈堿受體激動(dòng)劑和拮抗劑的特性，也不抑制乙酰膽堿酶的活性，因此它的抗遺忘和增強(qiáng)記憶的作用是通過(guò)提高大腦皮層乙酰膽堿釋放而發(fā)生的。從水中結(jié)晶，熔點(diǎn)153℃。急性毒性LD₅₀小鼠(mg/kg)：421靜脈注射，1766口服。用于治療腦血管病。1-(羥基甲基)-2-吡咯啉酮(I)和2，6-二甲基苯胺(Ⅱ)縮合，得到奈非西坦，收率76%。