XL888一種ATP競爭性的HSP90抑制劑，IC50為24 nM。Phase 1
XL888 作用于NCI-N87細胞，誘導(dǎo)HER2退化，IC50為56 nM。XL888 抑制過量表達HER2的NCI-N87, 過量表達HER2的BT-474，過量表達HER2的MDA-MB-453, MET突變的MKN45, B-Raf突變的Colo-205, B-Raf突變的SK-MEL-28, EGFR突變的HN5, EGFR突變的NCI-H1975, 及K-Ras突變的A549細胞增殖，IC50分別為21.8, 0.1, 16.0, 45.5, 11.6, 0.3, 5.5, 0.7, 和 4.3 nM。XL888作用于Vemurafenib敏感的和抗Vemurafenib的黑色素瘤細胞系及具有內(nèi)在耐藥性的黑色素瘤細胞系，導(dǎo)致細胞生長降低，這種作用存在劑量依賴性，IC50 約為0.1 μM。XL888抑制生長的作用效果與誘導(dǎo)G1期細胞周期停滯（WM164, M229, M229R, M249, M249R, 1205Lu,和 WM39細胞系）或G2-M期細胞周期停滯（WM164R, 1205LuR, 和 RPMI 7951細胞系）相關(guān)。XL888 (300 nmol)作用于這些細胞系，誘導(dǎo)高水平（>66％）的細胞凋亡的，且誘導(dǎo)線粒體膜電位損失（TMRM）。XL888細胞毒性作用是持久的，觀察培養(yǎng)4周的細胞系，也沒有集落形成的跡象。XL888治療（300 nM）處理這些具有獲得性BRAF抑制劑耐藥性的細胞，處理48小時，導(dǎo)致IGF1R, PDGFRβ, ARAF, CRAF, 和 cyclin D1退化，抑制AKT, ERK, 和 S6信號。XL888 (300 nM) 處理，導(dǎo)致HSP70亞型1表達增加，這種作用存在時間依賴性。XL888(300 nM)處理M229R, 1205LuR, RPMI7951, 和 WM39 細胞系48小時，增強BIM-EL, BIM-L, 和 BIM-S表達，處理WM164R細胞系，誘導(dǎo)BIM-L和BIM-S表達，處理M249R細胞系，誘導(dǎo)BIM-EL表達。
XL888 (100 mg/kg) 處理攜帶M229R 和 1205LuR 移植瘤的SCID小鼠，顯著誘導(dǎo)衰退和生長抑制作用(50%)。XL888處理15天，與對照組相比，顯著增強腫瘤內(nèi)HSP70表達（8.6倍）。XL888處理M229R移植瘤，在體內(nèi)促進凋亡，導(dǎo)致TUNEL染色增加，這與BIM表達增加和Mcl-1表達降低相關(guān)。
XL888一種ATP競爭性的HSP90抑制劑，IC50為24 nM。Phase 1
| Target | Value |
HSP90
(Cell-free assay)
|
24 nM
|
XL888 作用于NCI-N87細胞，誘導(dǎo)HER2退化，IC50為56 nM。XL888 抑制過量表達HER2的NCI-N87, 過量表達HER2的BT-474，過量表達HER2的MDA-MB-453, MET突變的MKN45, B-Raf突變的Colo-205, B-Raf突變的SK-MEL-28, EGFR突變的HN5, EGFR突變的NCI-H1975, 及K-Ras突變的A549細胞增殖，IC50分別為21.8, 0.1, 16.0, 45.5, 11.6, 0.3, 5.5, 0.7, 和 4.3 nM。XL888作用于Vemurafenib敏感的和抗Vemurafenib的黑色素瘤細胞系及具有內(nèi)在耐藥性的黑色素瘤細胞系，導(dǎo)致細胞生長降低，這種作用存在劑量依賴性，IC50 約為0.1 μM。XL888抑制生長的作用效果與誘導(dǎo)G1期細胞周期停滯（WM164, M229, M229R, M249, M249R, 1205Lu,和 WM39細胞系）或G2-M期細胞周期停滯（WM164R, 1205LuR, 和 RPMI 7951細胞系）相關(guān)。XL888 (300 nmol)作用于這些細胞系，誘導(dǎo)高水平（>66％）的細胞凋亡的，且誘導(dǎo)線粒體膜電位損失（TMRM）。XL888細胞毒性作用是持久的，觀察培養(yǎng)4周的細胞系，也沒有集落形成的跡象。XL888治療（300 nM）處理這些具有獲得性BRAF抑制劑耐藥性的細胞，處理48小時，導(dǎo)致IGF1R, PDGFRβ, ARAF, CRAF, 和 cyclin D1退化，抑制AKT, ERK, 和 S6信號。XL888 (300 nM) 處理，導(dǎo)致HSP70亞型1表達增加，這種作用存在時間依賴性。XL888(300 nM)處理M229R, 1205LuR, RPMI7951, 和 WM39 細胞系48小時，增強BIM-EL, BIM-L, 和 BIM-S表達，處理WM164R細胞系，誘導(dǎo)BIM-L和BIM-S表達，處理M249R細胞系，誘導(dǎo)BIM-EL表達。
XL888 (100 mg/kg) 處理攜帶M229R 和 1205LuR 移植瘤的SCID小鼠，顯著誘導(dǎo)衰退和生長抑制作用(50%)。XL888處理15天，與對照組相比，顯著增強腫瘤內(nèi)HSP70表達（8.6倍）。XL888處理M229R移植瘤，在體內(nèi)促進凋亡，導(dǎo)致TUNEL染色增加，這與BIM表達增加和Mcl-1表達降低相關(guān)。
