1. CAS 號：1621164-74-6

2. 標準英文全稱

   (S)-Methyl 2-((2-(2,6-difluoro-4-(methylcarbamoyl)phenyl)-7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methyl)morpholine-4-carboxylate

3. 分子式：\(\boldsymbol{C_{23}H_{26}F_2N_4O_4}\)

4. 分子量：460.48

5. 手性中心：嗎啉環(huán) 2 位手性碳，固定S 構型，R 構型為無效立體雜質

二、分子結構分段拆解

1. 母核：7 - 甲基咪唑并 [1,2-a] 吡啶（藥效雜環(huán)核心，P2X3 受體拮抗劑骨架）

• C2 位取代：2,6 - 二氟 - 4 - 甲酰胺苯基

• C3 位取代：亞甲基連接 (S)-2 - 取代嗎啉環(huán)

• 吡啶環(huán) C7：甲基，微調靶點結合親和力

2. 芳環(huán)片段：2,6 - 二氟 - N - 甲基苯甲酰胺

• 鄰位雙氟：提升代謝穩(wěn)定性、降低肝清除；

• 對位甲氨基甲酰基（-CONHMe）：關鍵氫鍵供受體，結合 P2X3 蛋白口袋。

3. 手性嗎啉側鏈

特征官能團匯總

三、理化性質

1. 外觀：類白色至淺淡黃色結晶粉末

2. 溶解性

• 易溶：DMSO、DMF、THF、二氯甲烷、甲醇

• 可溶：乙酸乙酯、異丙醇

• 微溶：MTBE；不溶于水、烷烴

3. 穩(wěn)定性

• 干燥避光 2–8℃密封長期儲存；

• 強堿環(huán)境甲酯快速皂化；強酸高溫下咪唑并吡啶易開環(huán)降解；

• 手性 S 構型高溫 / 強堿易差向異構，全程控溫≤60℃工藝操作。

4. 光學質控：手性 SFC ee≥99.5%

四、藥物研發(fā)定位

五、工業(yè)化合成路線

片段 A：2-(2,6 - 二氟 - 4-(甲基氨基甲?；? 苯基)-7 - 甲基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 - 3 - 甲醛

片段 B：(S)- 嗎啉 - 4 - 羧酸甲酯

1. 還原胺化（核心偶聯(lián)步驟）

   醛與 (S)- 嗎啉甲酯低溫還原胺化（NaBH (OAc)?為還原劑，二氯甲烷 / 1,2 - 二氯乙烷體系），高選擇性構建手性仲胺，不發(fā)生消旋；

2. 精制

   水洗除鹽，濃縮后乙醇 / 乙酸乙酯 - 正己烷混合溶劑重結晶，去除 R - 差向異構體與原料雜質。

六、下游轉化路徑

1. 甲酯水解：LiOH/NaOH 皂化得到游離羧酸；

2. 羧酸可成鈉鹽 / 鹽酸鹽，或與各類胺縮合酰胺化，得到最終口服候選藥物；

3. 本品僅作合成砌塊，無直接臨床給藥價值。

七、質控標準（醫(yī)藥中間體級）

1. 含量：反相 C18 HPLC ≥98.5%

2. 立體雜質：R 型差向異構體≤0.10%，單一未知雜質≤0.10%，總雜≤0.8%

3. 結構確證：1H-NMR、13C-NMR、高分辨 HRMS、手性 SFC 旋光測定

4. 水分≤0.3%，重金屬≤10 ppm

八、儲存與操作安全

1. 儲存：密封充氮、2–8℃避光防潮，避免強堿、高溫；

2. 操作：低刺激性雜環(huán)固體，通風櫥操作，丁腈手套 + 護目鏡；

3. 廢液：含氟芳香有機廢液單獨收集處理。