1. CAS 號(hào)：142217-80-9

2. 標(biāo)準(zhǔn)英文 IUPAC

   6-(Benzyloxy)-9-[(1S,3R,4S)-4-(benzyloxy)-3-(benzyloxymethyl)-2-methylenecyclopentyl]-N-[(4-methoxyphenyl)diphenylmethyl]-9H-purin-2-amine

3. 通用簡稱：恩替卡韋中間體 N7、MMTr 保護(hù)三芐基恩替卡韋前體

4. 分子式：C53H49N5O4

5. 分子量：820.00

二、結(jié)構(gòu)分段與保護(hù)基說明

1. 手性環(huán)戊烷片段（母核碳環(huán)，固定藥用構(gòu)型 (1S,3R,4S)）

• C4 位：\(\ce{-OCH2Ph}\)（4 - 芐氧基）

• C3 位：\(\ce{-CH2OCH2Ph}\)（3 - 芐氧基甲基）

• C2 位：環(huán)外亞甲基 \(\ce{C=CH2}\)（恩替卡韋特征雙鍵）

• C1 位 N9 連接嘌呤環(huán)三芐基嘌呤母核（無MMTr）

2. 嘌呤環(huán)雙位點(diǎn)保護(hù)（正交保護(hù)設(shè)計(jì)）

1. 6 位羰基氧：芐氧基 \(\ce{-OBn}\)，掩蔽 6 - 酮羰基，避免后續(xù)氧化、縮合副反應(yīng)；

2. 2 位氨基：MMTr（4 - 甲氧基三苯甲基） 保護(hù) \(\ce{-NH-MMTr}\)，即題目中 N-((4 - 甲氧基苯基) 二苯基甲基)；

• MMTr 特點(diǎn)：弱酸即可脫除（1% TFA/DCM），堿性穩(wěn)定；位阻大，利于結(jié)晶提純；

3. 嘌呤 N9：與手性環(huán)戊烷 Mitsunobu 偶聯(lián)，固定 (1S,3R,4S) 立體構(gòu)型。

全部保護(hù)基匯總

• 羥基保護(hù)：3 個(gè)芐基（Bn）

• 嘌呤 6 位氧保護(hù)：1 個(gè)芐基（Bn）

• 2 位氨基保護(hù)：1 個(gè) MMTr（4 - 甲氧基三苯甲基）

三、核心立體構(gòu)型

四、理化性質(zhì)

1. 外觀：白色至類白色結(jié)晶固體

2. 溶解性

• 易溶：二氯甲烷、THF、乙酸乙酯、DMF、甲苯

• 微溶：甲醇、乙醇

• 不溶：水、正己烷、石油醚

3. 穩(wěn)定性

• 中性 / 弱堿環(huán)境穩(wěn)定；

• 稀酸（TFA）：優(yōu)先脫除MMTr 氨基保護(hù)基；

• 強(qiáng)路易斯酸（BCl?/BBr?）：同步脫除全部芐基；

• 高溫易發(fā)生環(huán)戊亞甲基雙鍵異構(gòu)、芐基脫除副反應(yīng)；

• 避光密封保存，防止 MMTr 氧化變色。

五、在恩替卡韋合成中的工藝定位（整條路線關(guān)鍵中間體）

完整上下游流程

1. 手性三芐基環(huán)戊醇 + 6 - 芐氧基 - 2-MMTr - 氨基嘌呤 → 本品（Mitsunobu 偶聯(lián)）

2. 本品經(jīng) Nysted 試劑亞甲基化（構(gòu)建環(huán)外 C=CH?）

3. 弱酸脫 MMTr → 142217-81-0（2 - 氨基三芐基嘌呤酮）

4. 路易斯酸脫全部芐基 → 恩替卡韋游離堿

5. 水相重結(jié)晶 → 恩替卡韋一水合物

核心作用

1. MMTr 保護(hù) 2-NH?，防止氧化、環(huán)合副反應(yīng)；

2. 三芐基屏蔽環(huán)戊二醇，避免氧化時(shí)羥基干擾；

3. 分子大位阻，結(jié)晶性好，可通過重結(jié)晶高效去除手性異構(gòu)體雜質(zhì)。

六、關(guān)鍵反應(yīng)與脫保護(hù)邏輯（正交脫保護(hù)）

1. 選擇性脫 MMTr（保留全部芐基）

   溶劑：DCM，1~3% 三氟乙酸室溫，快速脫除氨基上 MMTr，得到游離 2-NH?中間體（CAS 142217-81-0）。

2. 全脫芐基（得到恩替卡韋）

   BCl?/ 二氯甲烷低溫，同步切斷 4 個(gè)芐醚，釋放環(huán)戊二醇 + 嘌呤 6 - 羰基。

七、主要工藝雜質(zhì)

1. 手性非對(duì)映體：環(huán)戊烷構(gòu)型異構(gòu)雜質(zhì)；

2. 脫 MMTr 不完全雜質(zhì)；

3. 芐基部分脫除單脫芐雜質(zhì)；

4. 環(huán)戊亞甲基雙鍵還原雜質(zhì)；

5. MMTr 氧化雜質(zhì)（顯色雜質(zhì)）。

八、質(zhì)控與儲(chǔ)存

1. 純度：HPLC≥98.5%，單一雜質(zhì)≤0.1%；手性純度 ee≥99.0%；

2. 儲(chǔ)存：2~8℃密封避光，隔絕弱酸、空氣；

3. 操作：粉塵輕微刺激，通風(fēng)櫥操作，避免接觸酸性試劑。