一、基礎標識

1. 物料簡稱：Fragment C-Tosyl / C 片段 - Ts 醛中間體

2. 標準化學名

   2-((2S,3S,4R,5R)-5-((S)-2,3-bis (tert-butyldimethylsilyloxy) propyl)-4-methoxy-3-(tosylmethyl) tetrahydrofuran-2-yl) acetaldehyde

3. 中文全稱

   2-((2S,3S,4R,5R)-5-((S)-2,3 - 雙 (叔丁基二甲基硅氧基) 丙基)-4 - 甲氧基 - 3-(對甲苯磺酰甲基) 四氫呋喃 - 2 - 基) 乙醛

4. 分子式：\(\boldsymbol{C_{32}H_{60}O_7SSi_2}\)

5. 分子量：644.05

6. 產(chǎn)品定位：甲磺酸艾瑞布林（Eribulin Mesylate）匯聚式合成C 片段關鍵醛中間體，攜帶大環(huán)關環(huán)必需的 Ts 離去基團

二、分子結構分段解析

1. 手性四氫呋喃五元環(huán)（2S,3S,4R,5R）艾瑞布林固有手性骨架

• C2：\(\ce{-CH2CHO}\) 醛基，NHK 偶聯(lián)反應核心位點；

• C3：\(\ce{-CH2OTs}\) 對甲苯磺酰甲基（Ts = 對甲苯磺酰），分子內 SN2 關環(huán)構建 19 元大環(huán)的關鍵離去基團；

• C4：環(huán)上甲氧基 \(\ce{-OCH3}\)，終產(chǎn)品保留，全程穩(wěn)定不脫除；

• C5：連接 (S)- 雙 TBS 保護 1,2 - 二醇側鏈。

2. 側鏈：(S)-2,3 - 雙 TBS 氧基丙基

• 耐受氧化、還原、弱堿；僅 TBAF / 氟化吡啶可選擇性脫硅；

• 屏蔽羥基，避免羥基與醛、Ts 基團發(fā)生副反應。

3. 活性端：乙醛 \(\ce{-CHO}\)

四、理化性質

1. 外觀：無色至淺黃高粘度油狀物，無結晶

2. 溶解性

   極易溶于二氯甲烷、THF、甲苯、DMF；微溶于甲醇 / 乙醇；不溶于水、石油醚、正己烷

3. 穩(wěn)定性

• 極度怕氧、水汽：醛基易氧化，硅醚易水解；

• 溫度＞0℃加速醛自縮合，全程低溫操作；

• 避光儲存，光照加速 Ts 消除、硅醚降解；

1. TLC 無紫外吸收，采用磷鉬酸乙醇、香草醛硫酸顯色。

五、整條合成路線上下游

上游制備

下游主線流程

1. 本品醛 + A 片段碘代呋喃 Piv 酯中間體 → NHK 偶聯(lián)，得到完整線性長鏈；

2. 末端羥基活化磺?；?，強堿引發(fā) Ts 分子內 SN2 關環(huán)，生成艾瑞布林 19 元多氧雜大環(huán)母核；

3. TBAF 脫全部 TBS 保護基，多步氧化、脫特戊酰、官能團修飾、氨基化，最終精制得到甲磺酸艾瑞布林 API。

六、工業(yè)質控標準

1. HPLC 化學純度 ≥97.0%，單一未知雜質 ≤0.3%；

2. 手性純度：全部非對映異構體總和 ≤0.1%；

3. 重點監(jiān)控雜質：醛二聚體、單脫 TBS 產(chǎn)物、Ts 消除烯烴、脫甲氧基雜質；

4. 水分 ≤0.1%（嚴控水分防止硅醚水解、醛氧化）。

七、儲存與操作規(guī)范

1. 儲存條件：氬氣完全密封，-20℃避光無水冷藏，隔絕空氣與濕氣；

2. 操作要求：全程無水無氧低溫通風櫥，現(xiàn)取現(xiàn)用，避免長時間敞口放置；

3. 危廢分類：含硅、對甲苯磺酸酯有機廢液單獨收集處置；

4. 禁止接觸強酸、高溫環(huán)境。