一、基礎(chǔ)化學(xué)信息

1. 通用標(biāo)識(shí)

• 英文：Sacubitril/Valsartan

• 研發(fā)代號(hào)：LCZ696

• CAS：936623-90-4

• 類別：ARNI（血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑），全球首創(chuàng)雙通路心血管藥物

• 晶體結(jié)構(gòu)：沙庫(kù)巴曲 + 纈沙坦 摩爾比 1:1，三鈉二點(diǎn)五水共晶復(fù)合物，分子式 C48H55N6Na3O8·2.5H2O，分子量 961.0

2. 兩組分單體信息

1. 沙庫(kù)巴曲 Sacubitril（AHU377，前藥）

   CAS：149709-62-6；分子式\(\ce{C24H29NO5}\)；口服后酯酶水解生成活性代謝物LBQ657（NEP 腦啡肽酶抑制劑）

2. 纈沙坦 Valsartan（ARB）

   CAS：137862-53-4；經(jīng)典 AT1 受體阻斷劑

二、雙重作用機(jī)制（兩條通路協(xié)同）

1. 纈沙坦：阻斷有害 RAAS 通路

   競(jìng)爭(zhēng)性阻斷血管緊張素 II AT1 受體，抑制血管收縮、醛固酮釋放、心肌纖維化、水鈉潴留，降低心臟負(fù)荷。

2. 沙庫(kù)巴曲（LBQ657）：激活保護(hù)利鈉肽通路

   抑制腦啡肽酶（NEP），減少 BNP/ANP 降解；實(shí)現(xiàn)擴(kuò)張血管、排鈉利尿、抑制心肌肥厚、降低交感興奮，彌補(bǔ)傳統(tǒng) ARB/ACEI 僅阻斷 RAAS 的短板。

核心優(yōu)勢(shì)：既抑制損傷心臟的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，又放大心臟自身保護(hù)因子，心衰預(yù)后顯著優(yōu)于單用依那普利 / 纈沙坦。

三、臨床適應(yīng)癥（國(guó)內(nèi)獲批）

1. 慢性射血分?jǐn)?shù)降低心衰（HFrEF，NYHA II~IV 級(jí)）

   降低心血管死亡、心衰再住院風(fēng)險(xiǎn)，心衰一線首選 I 類推薦；大型 Ⅲ 期 PARADIGM-HF 證實(shí)終點(diǎn)事件下降 20% 以上。

2. 原發(fā)性高血壓

   2024 高血壓指南一線新藥，尤其適合合并左室肥厚、心衰、糖尿病腎病人群；降壓平穩(wěn)、靶器官保護(hù)更強(qiáng)。

3. 拓展應(yīng)用：射血分?jǐn)?shù)保留心衰 HFpEF、心梗后心肌重構(gòu)、糖尿病心肌病。

四、標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格（片劑，沙庫(kù)巴曲 / 纈沙坦）

• 50mg 片：24mg / 26mg（起始劑量）

• 100mg 片：49mg / 51mg

• 200mg 片：97mg / 103mg（目標(biāo)維持劑量）

  用法：每日 2 次口服；由 ACEI 換藥需停藥36 小時(shí)洗脫，避免血管水腫風(fēng)險(xiǎn)。

五、合成產(chǎn)業(yè)鏈（精細(xì)化工配套，匹配你查詢的縮合試劑）

1. 沙庫(kù)巴曲核心手性中間體（關(guān)鍵砌塊）

1. (2R,4S)-4-Boc 氨基 - 5-(4 - 聯(lián)苯基)-2 - 甲基戊酸乙酯鹽酸鹽 CAS：149690-12-0

• 氨基 Boc 保護(hù)，用到\(\ce{Boc2O}\)；

• 與丁二酸酐酰胺縮合，EDC·HCl / DIC + HOPO體系（你前文全套縮合試劑）。

2. Boc - 沙庫(kù)巴曲 CAS：1369773-39-6，氫化脫雙鍵、水解乙酯得到沙庫(kù)巴曲游離酸。

2. 纈沙坦合成砌塊

3. 成品共晶制備工藝

六、理化與儲(chǔ)存

• 外觀：白色至類白色結(jié)晶粉末；

• 溶解性：易溶于甲醇、乙醇、DMF，微溶于水；

• 穩(wěn)定性：避光干燥 2–8℃密封保存，強(qiáng)酸強(qiáng)堿易破壞共晶結(jié)構(gòu)；

• 原料藥標(biāo)準(zhǔn)：HPLC≥99.0%，單一雜質(zhì)＜0.1%，重金屬、手性雜質(zhì)嚴(yán)控。

七、不良反應(yīng)與禁忌

常見不良反應(yīng)

嚴(yán)格禁忌

1. ACEI/ARB 用藥后出現(xiàn)血管水腫病史者禁用；

2. 妊娠中晚期禁用；

3. 重度肝損傷、雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄禁用；

4. 禁止與 ACEI 同時(shí)聯(lián)用（需間隔 36 小時(shí)）。

八、行業(yè)價(jià)值

1. 全球重磅心衰標(biāo)桿藥物，國(guó)內(nèi)仿制藥、中間體工業(yè)化規(guī)模大；

2. 合成全程高頻使用Boc 保護(hù)、酰胺縮合、手性氫化、酯水解等精細(xì)化工經(jīng)典反應(yīng)，與你之前查詢的 Boc 氨基酸、EDC/DIC、HOPO 試劑體系完全配套；

3. 手性中間體為精細(xì)化工主流外銷產(chǎn)品。