一、基礎(chǔ)標(biāo)識

1. CAS 號：1369773-39-6

2. 標(biāo)準(zhǔn)英文：Sacubitril hemicalcium salt / AHU-377 hemicalcium salt

3. 系統(tǒng)命名：(2R,4S)-5-(聯(lián)苯 - 4 - 基)-4-(3 - 羧基丙酰胺基)-2 - 甲基戊酸乙酯 半鈣鹽（2 分子沙庫巴曲游離酸結(jié)合 1 分子 Ca2?，故稱半鈣鹽）

4. 分子式：C48H56CaN2O10

5. 分子量：861.04

6. 手性：雙手性中心固定 (2R,4S) 構(gòu)型，工業(yè)要求 ee≥99.5%

7. 核心定位：合成 LCZ696（沙庫巴曲纈沙坦鈉）原料藥最關(guān)鍵商用中間體

二、理化性質(zhì)

• 外觀：白色至類米色結(jié)晶粉末

• 熔點：＞140 ℃（分解）

• 旋光度：\([\alpha]_D^{20}=-16.3^\circ\)（c=0.01 g/mL，甲醇）

• 溶解性：

• 微溶于甲醇、乙醇、DMSO（加熱溶解度提升）；

• 幾乎不溶于水、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、烷烴；

• 穩(wěn)定性：

1. 干燥低溫穩(wěn)定；遇強(qiáng)酸快速解離為沙庫巴曲游離酸；

2. 酯基對堿敏感，高溫水解乙酯；

3. 密封 - 20℃避光長期儲存，防潮防氧化；

• 商用規(guī)格：HPLC 純度≥98.5%，單一雜質(zhì)＜0.1%，重金屬、手性雜質(zhì)嚴(yán)控 ICH 標(biāo)準(zhǔn)

三、分子結(jié)構(gòu)特點

1. 分子骨架：(2R,4S)- 聯(lián)苯戊酸乙酯母核，氨基與丁二酸酐形成單酰胺，末端一個游離羧酸；

2. 成鹽方式：2 分子沙庫巴曲一元羧酸 + 1 個 Ca2? 形成半鈣鹽，晶體穩(wěn)定性遠(yuǎn)優(yōu)于游離酸、鈉鹽；

3. 保留乙酯前藥結(jié)構(gòu)：口服后體內(nèi)酯酶水解生成活性代謝物 LBQ657（NEP 抑制劑）。

四、工業(yè)化合成路線（主流工藝）

1. 上游手性縮合（用到你之前查詢縮合試劑）

2. 鈣鹽成鹽結(jié)晶

五、核心轉(zhuǎn)化：制備 LCZ696（沙庫巴曲纈沙坦三鈉半五水共晶）

1. 酸化脫鈣

   沙庫巴曲鈣鹽加稀鹽酸 / 檸檬酸，游離出沙庫巴曲游離酸，有機(jī)溶劑萃取；

2. 共晶成鹽

   沙庫巴曲游離酸 + 纈沙坦，甲醇 / 丙酮體系加 NaOH，同步生成沙庫巴曲鈉、纈沙坦鈉，控溫析晶得到 1:1 三鈉半五水共晶 LCZ696 原料藥。

行業(yè)優(yōu)勢：鈣鹽相比沙庫巴曲游離酸、鈉鹽，儲存穩(wěn)定、不易降解、雜質(zhì)可控，是藥企 GMP 車間主流采購中間體。

六、核心用途

1. LCZ696（諾欣妥）原料藥專用關(guān)鍵中間體

   全球心衰重磅藥物唯一工業(yè)化上游砌塊，國內(nèi)仿制藥、原料藥工廠剛需原料；

2. 藥理對照品

   沙庫巴曲相關(guān)雜質(zhì)、血樣檢測標(biāo)準(zhǔn)品；

3. NEP 抑制劑藥物篩選原料

   體外活性測試，IC50≈5 nM，抑制腦啡肽酶，提升體內(nèi)利鈉肽水平。

七、關(guān)鍵化學(xué)反應(yīng)

1. 酸化解離：稀無機(jī)酸 → 沙庫巴曲游離酸（用于和纈沙坦共晶）；

2. 乙酯水解：NaOH 加熱 → 沙庫巴曲二酸（藥物雜質(zhì) / 代謝物對照品）；

3. 酰胺水解：濃堿高溫 → 母核手性胺中間體；

4. 脫保護(hù)衍生：無額外保護(hù)基，僅酯鍵、酰胺鍵可選擇性修飾。

八、儲運與安全

1. 包裝：1kg/5kg 鋁箔袋、20kg 紙板桶，避光密封；

2. 儲存：長期 - 20℃，短期 2–8℃干燥，隔絕水汽、酸性物料；

3. 操作：普通精細(xì)化工中間體，無強(qiáng)刺激性，常規(guī)通風(fēng)櫥操作；

4. 廢液：酸堿中和后有機(jī)溶劑回收處理