一、基礎(chǔ)標識

1. CAS 號：668273-75-4

2. 標準中文名稱

   叔丁基 (3R)-1-[7-(2 - 丁炔 - 1 - 基)-3 - 甲基 - 1-[(4 - 甲基喹唑啉 - 2 - 基) 甲基]-2,6 - 二氧代 - 3,7 - 二氫 - 1H - 嘌呤 - 8 - 基] 哌啶 - 3 - 基氨基甲酸酯

   簡稱：Boc - 利格列汀、叔丁氧羰基利拉利汀

3. IUPAC 英文

   tert-butyl N-[(3R)-1-[7-(but-2-yn-1-yl)-3-methyl-1-[(4-methylquinazolin-2-yl)methyl]-2,6-dioxo-3,7-dihydro-1H-purin-8-yl]piperidin-3-yl]carbamate

4. 分子式：C30H36N8O4

5. 分子量：572.66 g/mol

6. 手性：哌啶環(huán) 3 位固定R 構(gòu)型，全程不發(fā)生消旋；S-Boc 雜質(zhì)為關(guān)鍵質(zhì)控雜質(zhì)

二、理化性質(zhì)

• 外觀：白色至類白色結(jié)晶粉末

• 溶解性：易溶于 DMF、DMSO、二氯甲烷、乙酸乙酯；微溶于甲醇、乙醇；幾乎不溶于水、烷烴

• 穩(wěn)定性：中性 / 弱堿穩(wěn)定；強酸（TFA、濃鹽酸）室溫快速脫 Boc；高溫易產(chǎn)生炔基降解、手性消旋雜質(zhì)

• 儲存：2–8℃避光密封干燥，隔絕酸性氣體

• 官能團特點：哌啶 3 位伯氨基被 Boc 保護，避免黃嘌呤環(huán)烷基化、取代步驟發(fā)生副反應(yīng)

三、在利格列汀合成中的定位（原研經(jīng)典路線核心中間體）

完整合成鏈路

1. 母核：8 - 溴 - 3 - 甲基黃嘌呤

   ↓N7 烷基化（1 - 溴 - 2 - 丁炔）

2. 8 - 溴 - 7-(2 - 丁炔基)-3 - 甲基黃嘌呤

   ↓N1 芐基化（2 - 氯甲基 - 4 - 甲基喹唑啉）

3. 8 - 溴 - 7-(2 - 丁炔基)-3 - 甲基 - 1-[(4 - 甲基喹唑啉 - 2 - 基) 甲基] 黃嘌呤

   ↓C8 親核取代（(R)-3-Boc - 氨基哌啶）→ 本品 Boc - 利格列?。?68273-75-4）

4. 脫 Boc 保護（TFA / 鹽酸體系） → 利格列汀 API（668270-12-0）

Boc 保護作用

1. 屏蔽哌啶 3 位活潑伯胺，防止其與喹唑啉芐氯、黃嘌呤溴位點發(fā)生自身縮合副反應(yīng)；

2. 僅在合成全部骨架完成后，酸性條件統(tǒng)一脫除 Boc，釋放游離氨基得到終藥；

3. 本品同時是利格列汀成品中關(guān)鍵工藝雜質(zhì)對照品。

四、工業(yè)化制備工藝

投料配比（公斤級）

五、脫 Boc 制備利格列汀兩種主流工業(yè)方案

1. TFA 二氯甲烷體系（實驗室 / 精品路線）

   室溫攪拌 2–4 h，堿水淬滅中和，甲醇 / MTBE 重結(jié)晶；優(yōu)點雜質(zhì)少，缺點成本偏高

2. 鹽酸乙酸體系（量產(chǎn)大貨路線）

   30–40 ℃反應(yīng)，乙酸做溶劑，后處理調(diào) pH 9–11 析出粗品，異丙醇精制，適合噸級放大

六、醫(yī)藥級質(zhì)控標準

• HPLC 主含量 ≥99.0%，精制申報級≥99.5%

• 手性雜質(zhì) S-Boc - 利格列汀 ≤0.05%

• 溴代原料殘留 ≤0.1%，脫 Boc 雜質(zhì)（利格列?。?.1%

• 水分 ≤0.5%，熾灼殘渣 ≤0.1%

• 重金屬 Pb/Cd/Hg/As ≤10 ppm

• 殘留溶劑 DMAC、乙腈、甲醇符合 ICH 三類溶劑限度