二、理化性質(zhì)

1. 外觀：白色至淺黃結(jié)晶粉末

2. 溶解性

• 易溶：DMSO；可溶：乙腈；微溶：甲醇、乙醇；幾乎不溶于水

3. LogP=2.26，脂溶性優(yōu)良，口服吸收好

4. 穩(wěn)定性：避光密封干燥儲(chǔ)存；酯鍵遇酸堿易水解降解為巴洛沙韋酸雜質(zhì)；高溫加速分解

5. 手性：分子含兩處手性中心（硫雜卓 11 位 S、三環(huán)母核 12a 位 R），藥用單一立體構(gòu)型

三、作用機(jī)制（First-in-class 全新靶點(diǎn)）

1. 靶向流感病毒 RNA 聚合酶 PA 亞基內(nèi)切酶結(jié)構(gòu)域；

2. 阻斷病毒搶帽（cap-snatching） 過程，直接抑制病毒 mRNA 合成，從源頭阻斷病毒復(fù)制；

3. 奧司他韋僅抑制神經(jīng)氨酸酶，只阻止子代病毒釋放；瑪巴洛沙韋抑制復(fù)制上游，病毒清除更快；

4. 對(duì)甲流、乙流均強(qiáng)效，可抑制奧司他韋耐藥毒株、禽流感 H5N1/H7N9。

四、臨床適應(yīng)癥與用法

1. 適應(yīng)癥

• ≥5 歲單純急性流感（發(fā)病 48h 內(nèi)給藥最佳）；

• ≥5 歲流感暴露后預(yù)防用藥；

• 流感高危并發(fā)癥人群（老人、慢病、孕婦等）治療

2. 給藥特點(diǎn)（核心優(yōu)勢(shì)）

• 體重 20～80kg：?jiǎn)未?40mg；

• 體重≥80kg：?jiǎn)未?80mg；

  對(duì)比奧司他韋：每日 2 次，連服 5 天。

3. 療效優(yōu)勢(shì)

五、不良反應(yīng)

• 常見：腹瀉、惡心、頭痛、鼻咽炎、轉(zhuǎn)氨酶輕度升高；

• 罕見：過敏、支氣管痙攣；

• 注意：不可替代抗生素，無法治療流感合并細(xì)菌感染。

六、合成工藝兩大核心片段（工業(yè)路線）

片段 A：7,8 - 二氟二苯并 [b,e] 硫雜卓手性醇

片段 B：三環(huán)吡啶三嗪惡嗪母核

終段合成

1. Mitsunobu 反應(yīng)：硫卓手性醇與三環(huán)母核縮合，構(gòu)建完整巴洛沙韋酸骨架；

2. 與氯甲基碳酸甲酯進(jìn)行酯化，引入前藥碳酸甲酯側(cè)鏈，得到瑪巴洛沙韋 API；

3. 乙醇 / 乙酸乙酯重結(jié)晶精制藥用晶型。

七、關(guān)鍵質(zhì)控雜質(zhì)

1. 巴洛沙韋酸（1985605-59-1）：主降解雜質(zhì)（酯水解產(chǎn)物）；

2. 手性異構(gòu)體：R - 硫卓差向、12a-S 母核消旋雜質(zhì)；

3. 脫氟雜質(zhì)、二聚雜質(zhì)、工藝硫卓中間體殘留；

4. 側(cè)鏈降解雜質(zhì)（甲醛、碳酸二甲酯相關(guān)衍生物）。