一、基礎(chǔ)化學(xué)標(biāo)識(shí)

1. CAS 號(hào)：282526-98-1

2. 標(biāo)準(zhǔn)中文名：2 - 十六烷氧基 - 6 - 甲基 - 4H-3,1 - 苯并惡嗪 - 4 - 酮

3. 英文：2-(Hexadecyloxy)-6-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-one

4. 分子式：C25H39NO3

5. 分子量：401.58

二、理化性質(zhì)

1. 外觀：白色至類白色結(jié)晶粉末

2. 熔點(diǎn)：72～76 ℃

3. 密度：1.02 g/cm3

4. 溶解性

• 易溶于二氯甲烷、氯仿、熱乙醇、THF；

• 微溶于乙酸乙酯；幾乎不溶于水、正己烷、石油醚

5. 穩(wěn)定性

   常溫干燥密封穩(wěn)定；強(qiáng)堿、長(zhǎng)時(shí)間加熱會(huì)惡嗪環(huán)水解開環(huán)；避光 2～8℃冷藏儲(chǔ)存；分子含苯并惡嗪內(nèi)酯環(huán)與長(zhǎng)鏈?zhǔn)榛焰I。

三、藥理作用機(jī)制

1. 作用于腸道，抑制胃、胰脂肪酶，阻斷膳食甘油三酯分解吸收，未消化脂肪直接隨糞便排出，減少熱量攝入；

2. 幾乎不吸收入血，無中樞食欲抑制作用，全身副作用遠(yuǎn)低于中樞類減重藥；

3. 同時(shí)兼具控油祛痘活性，可外用抑制皮脂腺分泌、改善痤瘡。

四、臨床定位與區(qū)別奧利司他

1. 適應(yīng)癥

2. 和奧利司他核心差異

五、主流工業(yè)合成路線（國(guó)內(nèi)量產(chǎn)工藝）

路線（?；h(huán)合一步法）

1. 堿性條件下氨基與氯甲酸十六烷基酯?；?，生成 2 - 十六烷氧羰基氨基 - 5 - 甲基苯甲酸（中間體，也是本品工藝雜質(zhì) 2）；

2. EDCI/DCC 縮合劑室溫閉環(huán)，脫水生成苯并惡嗪環(huán)得到粗品；

3. 二氯甲烷萃取，活性炭脫色，乙腈 / 乙醇梯度重結(jié)晶，HPLC 純度≥99.0%。

六、五大關(guān)鍵工藝雜質(zhì)

1. 雜質(zhì) 1：2 - 十四烷氧基 - 6 - 甲基 - 4H - 苯并惡嗪 - 4 - 酮（烷基碳鏈短 2 個(gè)碳）

2. 雜質(zhì) 2：2 - 十六烷氧羰基氨基 - 5 - 甲基苯甲酸（環(huán)合未閉環(huán)中間體）

3. 雜質(zhì) 3：2 - 十二烷氧基 - 6 - 甲基 - 4H - 苯并惡嗪 - 4 - 酮（短鏈烷基副產(chǎn)）

4. 雜質(zhì) 4：2 - 十六烷氧基 - 8 - 甲基苯并惡嗪（甲基位置區(qū)域異構(gòu)）

5. 降解雜質(zhì)：開環(huán)羧酸（甲醇 / 堿性儲(chǔ)存水解產(chǎn)生）

七、原料藥質(zhì)控規(guī)格

1. HPLC 純度≥99.0%，單一未知雜質(zhì)≤0.10%，總相關(guān)雜質(zhì)≤0.5%

2. 水分≤0.2%，干燥失重≤0.3%；重金屬＜10 ppm

3. 殘留溶劑（二氯甲烷、乙腈、乙醇）符合 ICH 三類溶劑限度

4. 包裝：25kg 紙板桶內(nèi)襯 PE 膜，低溫避光防潮密封

八、用藥不良反應(yīng)與禁忌

常見輕度反應(yīng)

禁忌人群

1. 慢性吸收不良、膽汁淤積患者禁用；

2. 孕婦、哺乳期女性禁用；

3. 脂溶性維生素缺乏人群慎用（長(zhǎng)期服用建議補(bǔ)充維 A/D/E/K）。