1056634-68-4
中文名稱
莫洛替尼
英文名稱
Momelotinib
CAS
1056634-68-4
分子式
C23H22N6O2
MDL 編號
MFCD16038899
分子量
414.46
MOL 文件
1056634-68-4.mol
更新日期
2026/07/23 14:31:00
1056634-68-4 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
MOMELO錫IBCYT387
CYT 387
CYT-387
N-(氰基甲基)-4-【2-【【4-(4-嗎啉基)苯基】氨基】-4-嘧啶基】苯基酰胺
N-(氰基甲基)-4-[2-[[4-(4-嗎啉基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]苯甲酰胺
N-(氰基甲基)-4-[2-[[4-(4-嗎啉基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]苯甲酰胺(CYT387)
英文別名
LM-1149CYT 387
CYT 11387
MoMelotinib
Orange solid
CYT387, >=98%
CYT 387(CYT 11387)
CYT387(momelotinib)
Momelotinib (CYT387)
momelotinib(JAK inhibitor)ORPHAN DRUG
所屬類別
生物化工：蛋白酪氨酸激酶物理化學性質(zhì)
密度1.292
儲存條件-20°C儲存
溶解度insoluble in EtOH; insoluble in H2O; ≥20.7 mg/mL in DMSO
酸度系數(shù)(pKa)10.94±0.46(Predicted)
形態(tài)橙色粉末
顏色Light yellow to yellow
InChIInChI=1S/C23H22N6O2/c24-10-12-25-22(30)18-3-1-17(2-4-18)21-9-11-26-23(28-21)27-19-5-7-20(8-6-19)29-13-15-31-16-14-29/h1-9,11H,12-16H2,(H,25,30)(H,26,27,28)
InChIKeyZVHNDZWQTBEVRY-UHFFFAOYSA-N
SMILESC(NCC#N)(=O)C1=CC=C(C2C=CN=C(NC3=CC=C(N4CCOCC4)C=C3)N=2)C=C1
CAS 數(shù)據(jù)庫1056634-68-4
常見問題列表
骨髓纖維化用藥
莫美替尼（Momelotinib）是由Cytopia Research發(fā)現(xiàn)、葛蘭素史克（GSK）開發(fā)的口服Janus激酶（JAK1/JAK2）及激活素A受體1型（ACVR1）抑制劑，2023年9月15日，葛蘭素史克公司(GSK）宣布FDA已批準莫洛替尼(momelotinib)上市，用于治療成人貧血的中?；蚋呶９撬枥w維化(MF)。包括原發(fā)性 MF 或繼發(fā)性 MF [真性紅細胞增多癥后 (PV) 和原發(fā)性血小板增多癥后(ET)]。莫洛替尼(momelotinib)是首個也是唯一適用于骨髓纖維化合并貧血患者的治療方法。
美國FDA批準莫洛替尼(momelotinib)基于3期試驗MOMENTUM的數(shù)據(jù)結(jié)果及3期試驗SIMPLIFY-1中成年貧血骨髓纖維化患者的數(shù)據(jù)結(jié)果支持。研究結(jié)果表明：與接受Danyzol治療相比，接受莫洛替尼(momelotinib)治療的患者，療效更好。數(shù)據(jù)顯示，莫洛替尼(momelotinib)治療組中24周治療期內(nèi)不需要輸血的患者比例為35%，Danyzol治療組中這一比例為17%。進一步證明了莫洛替尼在改善貧血方面的療效。
目前，已上市靶向抑制劑類藥物包括 JAK1/JAK2 抑制劑蘆可替尼（ruxolitinib）、JAK2 抑制劑菲達替尼（Fedratinib）以及 JAK2/FLT3 抑制劑帕克替尼(pacritinib) 。蘆可替尼（ruxolitinib）作為第一個骨髓纖維化批準藥物，其靶向治療效果快速有效，緊接著上市的菲達替尼（Fedratinib）和帕克替尼(pacritinib)治療骨髓纖維化療效良好，但以上三個藥物都容易引起貧血、血小板減少及不耐受等問題仍難以改善。所以莫洛替尼(momelotinib)的上市是成為首個也是唯一適用于骨髓纖維化合并貧血患者的治療方案。同時也迫切需要開發(fā)新的 JAK 抑制劑，保持對骨髓纖維化的療效并避免耐藥。
作用機制
莫洛替尼通過競爭性結(jié)合JAK1/JAK2的ATP位點，抑制異常信號傳導，同時靶向ACVR1調(diào)控鐵調(diào)素（Hepcidin）水平，改善貧血癥狀。臨床研究顯示，莫美替尼可顯著減少輸血依賴，使患者實現(xiàn)輸血獨立性，且長期治療耐受性良好，無慢性毒性累積風險。相較于其他JAK抑制劑（如蘆可替尼），其獨特的雙重機制突破傳統(tǒng)療法僅緩解脾腫大或癥狀的局限，為合并貧血的骨髓纖維化患者提供了兼具疾病修正與貧血改善的創(chuàng)新選擇。
合成路線
報道了Janus 激酶1/2(JAK1/JAK2) 抑制劑莫洛替尼(1) 的合成新路線，僅包含3 步反應。以4- 乙?；郊姿嵋阴?2)為起始原料，與N,N- 二甲基甲酰胺二甲基縮醛(DMF-DMA)、尿素縮合環(huán)化得到4-(2- 氧代-1,2- 二氫嘧啶-4- 基) 苯甲酸乙酯(3)。3 與4- 嗎啉基苯胺(4) 在六氟磷酸苯并三唑-1- 基- 氧基三吡咯烷基磷(PyBOP) 和1,8- 二氮雜雙環(huán)[5.4.0] 十一碳-7-烯(DBU) 作用下胺化，得到4-[2-[(4- 嗎啉基苯基) 氨基] 嘧啶-4- 基] 苯甲酸乙酯(5)。5 最后在氧氣和叔丁醇鉀存在下，與氨基乙腈經(jīng)酰胺化得到目標產(chǎn)物1。純度99.5％。該路線步驟少，總收率高(70％以2 計)。
劉長春, 周鑫鑫, 仇玉婷．莫洛替尼的合成新方法[J]．中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2024, 55(10): 1359-1364．DOI ：10.16522/j.cnki.cjph.2024.10.007
生物活性
Momelotinib (CYT387)是一種ATP競爭性JAK1/JAK2抑制劑，IC50為11 nM/18 nM，比作用于JAK3選擇性約高10倍左右。Phase 3。特征
CYT387是ATP競爭性小分子JAK1 和JAK2抑制劑。靶點
| Target | Value |
|
JAK1
(Cell-free assay) | 11 nM |
|
JAK2
(Cell-free assay) | 18 nM |
|
JAK3
(Cell-free assay) | 155 nM |
體外研究
CYT387有效且選擇性作用于JAK1和JAK2，IC50分別為11 nM和 18 nM, 效果比作用于密切相關(guān)的JAK3激酶(IC50為155 nM)高9倍。在體外, CYT387抑制IL-3 刺激的 親本Ba/F3細胞(Ba/F3-wt) 增殖，IC50為1400 nM。而且, CYT387 作用于組成型激活的 JAK2 或 MPL信號 的細胞系,包括 Ba/F3-MPLW515L細胞, CHRF-288-11 細胞，和Ba/F3-TEL-JAK2細胞，也抑制細胞增殖，IC50分別為200 nM, 1 nM 和 700 nM。此外,CYT387在體外抑制JAK2V617F陽性PV患者的紅系集落生長具有相似效果，IC50為2μ-4 μM。 最新研究顯示CYT387抑制IL-6 和IGF-1誘導的PI3K/AKT和Ras/MAPK信號。而且, CYT387 單獨用藥，以及和傳統(tǒng)抗MM 治療藥Bortezomib和Melphalan 聯(lián)用作用于原發(fā)性多發(fā)骨髓瘤(MM)細胞，誘發(fā)細胞凋亡。
體內(nèi)研究
CYT387作用于鼠MPN 模型，使白細胞數(shù)，血球密度, 脾臟大小正?；?且恢復炎性細胞因子生理水平。