753-90-2

1417421-82-9

944842-54-0

實施例4a：（R）-2-（2-（1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）嘧啶-4-基氨基）-2-甲基-N-（2,2,2-三氟乙基）丁酰胺（Ia）的合成步驟： 1. 在<30°C條件下，向（R）-2-（2-（1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）嘧啶-4-基氨基）-2-甲基丁酸（4a）（3.5kg，11.24摩爾，1.0當量）溶于7體積（32.6kg）二氯甲烷（DCM）的溶液中加入二異丙基乙胺（DIEA）（3.61kg，28.1摩爾，2.5當量）。 2. 加入水（0.103kg）調節(jié)反應體系的總水含量至5.5±0.5%，并在<30°C下攪拌至少30分鐘。 3. 將反應混合物冷卻至0±5°C，緩慢加入丙基膦酸酐溶液（17.9kg，28.1摩爾，2.5當量），保持溫度低于20°C。 4. 在20±5°C下攪拌至少1小時后，加入2,2,2-三氟乙胺（1.68kg，16.86摩爾，1.5當量），保持溫度低于20°C。 5. 將反應混合物升溫至25±5°C并攪拌5小時，直至反應完成（通過HPLC確認）。 6. 加入水（17.5kg，5體積），在<30°C下攪拌至少30分鐘。 7. 使用旋轉蒸發(fā)器在<45°C下真空濃縮混合物。 8. 加入乙酸異丙酯（1.55kg，0.5體積），用6N NaOH溶液在<35°C下調節(jié)pH至7.5-8.0。 9. 冷卻至10±5°C并攪拌至少1小時，必要時用6N HCl重新調節(jié)pH至7.5-8.0。 10. 過濾漿液，用水（10.5kg，3體積）洗滌濾餅，并在氮氣正壓下保持至少30分鐘。 11. 將濕濾餅溶于甲醇（44.7kg，12體積），加入PL-BnSH MP-樹脂（0.235kg，5%重量）在25±5°C下處理至少12小時。 12. 過濾混合物，用甲醇（2.77kg，1體積）洗滌固體。 13. 濾液在<50°C下真空濃縮，不干燥，室溫靜置約2.5天后攪拌均勻。 14. 加熱至40°C，緩慢加入預熱的水（56.1kg，45°C），保持45±5°C，旋轉1小時后進一步濃縮甲醇。 15. 冷卻至5±5°C，攪拌至少2小時，過濾產物，用水（10.5kg，3體積）洗滌。 16. 濾餅在氮氣正壓下保持至少30分鐘，真空干燥至恒重，得到目標產物（4.182kg，白色粉末）。 [0412] 對所得（R）-2-（2-（1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）嘧啶-4-基氨基）-2-甲基-N-（2,2,2-三氟乙基）丁酰胺（Ia）進行XRPD、TGS和DSC分析，結果見圖5-7。

參考文獻：

[1] Patent: WO2013/6634, 2013, A2. Location in patent: Paragraph 0409-0412

[2] Patent: WO2013/70606, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 00404-00406

[3] Patent: WO2014/74471, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0289-0290

[4] Patent: WO2014/201332, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0411-0414

在HT-2細胞中，Decernotinib抑制IL-2刺激的HT-2 STAT-5磷酸化，人T-細胞胚細胞增殖，和CD40L/IL-4–誘導的B細胞增殖。