背景及概述^[1-2]

頭孢唑林(cefazolin)又稱頭孢菌素V或先鋒霉素V號，是由日本藤澤藥廠開發(fā)的代半合成頭孢類抗生素。日本于1971年投產(chǎn)，我國國內(nèi)于70年代后期試制成功，1985年正式生產(chǎn)。頭孢唑林酸為頭孢唑林鈉原料藥的合成前體，目前頭孢唑林酸的主要合成方法有：一）以7-氨基頭孢烷酸為原料先與噻二唑合成中間體并將中間體結(jié)晶后再與四氮唑乙酸合成頭孢唑啉酸，該方法需要在溶劑中7-氨基頭孢烷酸與噻二唑合成頭孢唑林酸中間體，并且結(jié)晶，導(dǎo)致工藝步驟長，使用溶媒多，產(chǎn)品收率低。二）以GCLE為原料，接上噻二唑后，用酶法除去GCLE的7位保護基，除去羧酸保護基，再與四氮唑乙酸反應(yīng)，該方法步驟長，需要脫去兩個保護基使用溶媒多，產(chǎn)品轉(zhuǎn)化率低。

制備^[1]

一種頭孢唑林酸的合成方法，包括如下步驟：

(1)在反應(yīng)瓶中投入二氯甲烷150g，7-氨基頭孢烷酸40.0g(0.147mol)，降溫至-10～-20℃，緩慢加入四甲基胍18.6g(0.162mol)，料液澄清，制得7-氨基頭孢烷酸溶解液，在-20～-30℃儲存?zhèn)溆茫?/p>

(2)在反應(yīng)瓶中投入二氯甲烷150g，四氮唑乙酸20.7g(0.162mol)，降溫至-10～-20℃，加入三乙胺16.4g(0.162mol)，降溫至-40～-50℃，加入特戊酰氯19.5g(0.162mol)，反應(yīng)1h，制得酸酐溶液；

(3)將步驟(1)制得的溶解的7-氨基頭孢烷酸溶解液加入步驟(2)制得的酸酐溶液中，在溫度-40～-50℃的條件下反應(yīng)1h，加入水150g萃取，制得萃取液，備用；

(4)向步驟(3)制得的萃取液中加入甲基巰基噻二唑21.4g(0.162mol)和碳酸鈉7.8g(0.074mol)，升溫至65℃反應(yīng)1h，料液降溫至20～30℃，用鹽酸緩慢調(diào)節(jié)pH至1.0～2.0，充分析晶，過濾，水洗，丙酮洗，干燥，制得頭孢唑林酸60.9g(0.134mol)，摩爾收率91％。

主要參考資料

[1] CN201510272467.6一種頭孢唑林酸的合成方法

[2] 氣相色譜法測定頭孢唑林酸中特戊酰氯的殘留量