背景及概述^[1]

奧澤沙星(Ozenoxacin)是Ferrer公司研發(fā)的一種用于治療膿皰性皮炎和其他皮膚感染的新型無氟喹諾酮抗菌藥，通過抑制DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV，作為乳膏(10g，1％)治療皮膚細(xì)菌感染，包括革蘭氏陽性的皮膚和軟組織感染。目前該化合物已經(jīng)成功完成了治療成人及兒童膿皰性皮炎的III期臨床試驗(yàn)，顯示出更強(qiáng)的抗菌活性，安全性和耐受性均較好。奧澤沙星已于2014年7月在日本上市，2015年9月獲批用于治療痤瘡和皮膚感染(10g，2％，凝膠劑)。奧澤沙星的化學(xué)合成線路較長(zhǎng)，在其合成過程中，如下化合物是重要的一個(gè)奧澤沙星中間體。

制備^[1]

步驟一：室溫下將2,6-二氯甲苯(100g，0.62mol)加入至1000ml的二氯甲烷中，加入三氯化鋁(165.6g，0.68mol)，控溫30℃以下，向反應(yīng)體系中以每分鐘20滴的速度滴加乙酰氯(97.5g，1.24mol)。滴畢，升溫至40℃回流反應(yīng)12小時(shí)。經(jīng)檢測(cè)反應(yīng)完全后將反應(yīng)體系降溫至室溫，將反應(yīng)液倒入1000ml冰水中，用二氯甲烷萃取(500ml×3)，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌(600ml×2)、無水硫酸鎂干燥后過濾，所得濾液經(jīng)減壓濃縮得到紅棕色油狀物106g，粗品收率為84.2％。

步驟二：室溫下，將氫化鈉(含量60％，40g，1mol)加入至碳酸二乙酯(1000ml，8.25mol)中，攪拌升溫至65-70℃。此溫度下，向反應(yīng)體系中滴加2,6-二氯-3-甲基苯乙酮(100g，0.493mol)，40min滴加完畢，控溫反應(yīng)1h。經(jīng)檢測(cè)反應(yīng)完全后將體系降溫至室溫后倒入2L的冰水中，用乙酸乙酯萃取(1000ml×3)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗(1000ml×3)，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮得到135g油狀物，粗品收率為99.6％。

步驟三：室溫下，將2,4-二氯-3-甲基-β-氧代苯丙酸乙酯(135g，0.491mol)溶于100ml甲苯中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(76.3g，0.64mol)，升溫至回流反應(yīng)1h。體系降溫至50-55℃，加入環(huán)丙胺(28.1g，0.492mol)后保溫反應(yīng)0.5h。經(jīng)檢測(cè)反應(yīng)完全后將反應(yīng)體系溫度降至室溫，減壓濃縮除去溶劑甲苯，加入100ml乙醇攪拌打漿30min，固體抽濾，濾餅用20ml冰乙醇洗滌，晾干得到淡黃色固體30.7g，收率為18.3％。

主要參考資料

[1] CN201711439022.8一種奧澤沙星及其中間體的制備方法