背景及概述[1]

2型糖尿病是一種以胰島素分泌缺陷和作用障礙為主要特征的慢性疾病。隨著經濟的高速發(fā)展，糖尿病患者數量急劇上升，根據國際糖尿病聯盟(IDF)統(tǒng)計，2010年全球糖尿病患者已經由2000年的1.51億增加到2.85億，預計到2030年全球將有近5億人罹患糖尿病。我國已成為糖尿病的重災區(qū)，成人糖尿病患者總數達9240萬。目前，糖尿病的治療藥物主要有雙胍類、磺脲類、噻唑烷二酮類、格列奈類、α-糖苷酶抑制劑和胰島素等。胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)是一種腸促胰素，以葡萄糖濃度依賴的方式促進胰島素分泌，延緩胃排空，促進β細胞修復和增殖，但其作用時間很短，進入人體后可被廣泛存在的二肽基肽酶4(DPP-4)迅速降解，半衰期僅為2min。根據腸促胰素的特性，目前已經研發(fā)上市的藥物主要有兩大類，即GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑。國內上市的GLP-1受體激動劑有艾塞那肽和醋酸利拉魯肽，均為皮下注射制劑。GLP-1受體激動劑類藥物利拉魯肽，2009年7月在歐盟上市，2010年1月在美國上市，2012年前三季度銷售額比2011年同期增長了74%。

藥理作用[2]

1.對胰島β細胞的保護作用

對于糖尿病的治療除降低血糖外，其根本目的是希望能夠修復胰島β細胞損傷，恢復其儲存和分泌胰島素的功能。用溴化乙錠制造β細胞損傷模型，以含有利拉魯肽(1nM)的培養(yǎng)液孵育3h，發(fā)現損傷的β細胞中的線粒體恢復了對葡萄糖刺激的應答反應。此外，利拉魯肽可以通過抑制蛋白激酶內質網激酶(PEＲK)和肌醇需求酶(IＲE1)途徑，減少大鼠胰島素細胞(INS-1細胞)由于毒胡蘿卜素引起的內質網壓力以及與內質網壓力相關的細胞凋亡。利拉魯肽對于糖尿病早期和晚期的治療效果有所不同，利拉魯肽對糖尿病早期治療組顯示了更好的控制血糖的能力：胰島素對于葡萄糖的反應更敏感；胰島的組織病理學顯示了早期治療組β細胞數量增殖的更多；與細胞增殖相關的胰島素促進因子-1(PDX-1)、胰島β細胞轉錄因子(MafA)和GLP-1受體的表達分別是晚期治療組的1.81倍、2.57倍和1.59倍。令人遺憾的是，利拉魯肽雖然對胰島β細胞有積極作用，但長期治療表明其對胰島α細胞有一定的不良反應。

2.降低體質量的作用

英國西北一所大學的教學醫(yī)院分析了79位2型糖尿病肥胖患者使用利拉魯肽治療1年后的數據。這些患者平均具有10年的糖尿病史，治療前的身體質量指數(BMI)均在42.5kg•m－2以上。一年后，發(fā)現患者平均BMI顯著下降了1.9kg•m－2。此外，利拉魯肽對于肥胖的非糖尿病人群也有顯著降低體重的作用，至少1、2年內體質量可以平均降低9.0～10.0kg。研究發(fā)現，利拉魯肽刺激胰島素分泌，降低血糖的機制與降低體質量的作用是獨立存在的，推測其降低體質量的機制與延長胃排空、縮短進食時間、增加靜息時能量消耗以及惡心等胃腸道反應有關。

3.利拉魯肽對心血管的作用

心血管疾病是一類嚴重威脅人類特別是50歲以上中老年人健康的常見病，也是糖尿病的慢性并發(fā)癥之一。來自糖尿病患者的6個隨機臨床試驗數據的匯集分析表明利拉魯肽有顯著降低收縮壓的作用。頸動脈內膜中層厚度(IMT)是典型的頸動脈粥樣硬化早期的風險標志物，收集來自糖尿病和心血管疾病預防中心的64位糖尿病患者使用利拉魯肽8個月后的臨床數據，并且這些患者都沒有冠狀動脈相關病史。8個月后他們發(fā)現患者的平均體質量下降了3kg、空腹血糖水平下降了

2.1mmol•L－1、HbA1c下降了1.9%、總膽固醇和甘油三酯的量顯著降低了10%、IMT減小了0.25mm并且IMT的變化與其他指標的改變沒有顯著相關性。

4.對肝臟的保護作用

LEAD(liraglutideeffectandactioninbiabetes)研究項目對利拉魯肽Ⅲ期臨床患者個體數據進行薈萃分析，在4442名2型糖尿病患者中有50.8%即2241人谷丙轉氨酶(ALT)異常。在為期26周的Ⅲ期臨床雙盲隨機對照試驗中，發(fā)現劑量為1.8mg•d－1的利拉魯肽治療組與對照組相比，患者的ALT水平顯著降低，并與劑量呈正相關；0.6mg•d－1和1.2mg•d－1的劑量組與對照組沒有顯著差異。LEAD的子項目中還發(fā)現，劑量為1.8mg•d－1的利拉魯肽有效改善了肝脂肪變性。此外，另一糖尿病患者志愿者的臨床試驗表明，利拉魯肽對于非酒精性脂肪肝具有一定療效。每天皮下注射0.3～0.9mg的利拉魯肽，持續(xù)8個月后，患者的ALT由65U•L－1下降到了48U•L－1［24］。

5.對阿爾茨海默癥(AD)的治療作用

阿爾茨海默癥(AD)是一種與年齡相關的神經退行性疾病，表現為認知障礙、視空間技能損害和執(zhí)行功能障礙等，其發(fā)病機制尚未明確。但腦中胰島素抵抗(IＲ)以及胰島素受體底物-1(IＲS-1)信號傳遞系統(tǒng)的發(fā)現為闡明AD發(fā)病的分子機制點亮了一盞明燈。Aβ(淀粉樣蛋白)在中樞神經系統(tǒng)沉積形成神經斑塊是影響學習記憶的原因之一，發(fā)現利拉魯肽具有強烈抑制Aβ形成的作用。

規(guī)格[3]

注射液：18mg：3ml/支。

用法用量[3]

起始劑量0.6mg，固定時間1次/d，不受進餐時間限制，至少1周后，劑量應增加至1.2mg。根據臨床應答情況，在至少1周后可將劑量增加至1.8mg，預計一些患者在將劑量從1.2mg增加至1.8mg時可以獲益，劑量1.8mg/d。

注意事項[3]

2011年6月美國FDA警示，應警惕剛拉魯肽相關胰腺炎和甲狀腺C細胞腫瘤風險。

不良反應[2]

1.胃腸道反應

利拉魯肽治療過程中，最常見的不良反應是胃腸道不適，以惡心、腹瀉較為多見，均為一過性反應，并且可耐受。當劑量為每日1.8mg時，胃腸道不適的平均發(fā)生率為25%，該不良反應在最初4周發(fā)生率最高，隨著時間延長將會逐漸降低。

2.免疫原性

報道了一例使用利拉魯肽注射液后皮膚出現紅疹、水泡的病例，在臨床上極為罕見，但該不良反應也可能是由于處方中的某些物質引起的。LEAD研究中，不足10%的患者利拉魯肽抗體呈陽性，而且該副反應不會影響降血糖的效果。

3.甲狀腺髓樣癌

在嚙齒動物的研究數據中發(fā)現，利拉魯肽導致了甲狀腺C細胞增生，增加了患C細胞腫瘤的風險。甲狀腺C細胞增生被認為是甲狀腺髓樣癌的前驅表現。研究表明，與人類治療劑量相近的利拉魯肽會引起大鼠和小鼠甲狀腺C細胞的良性腫瘤，8倍于人類使用的最高劑量令大鼠和小鼠患上了C細胞惡性腫瘤，以上發(fā)現與人類的甲狀腺髓樣癌是否具有相關性尚未明確。

4.急性胰腺炎

在非臨床試驗中，對ZDF大鼠皮下注射給藥1.0mg•kg－1•d－1，持續(xù)13周，發(fā)現利拉魯肽并沒有增加胰腺炎生化和組織病理學上的風險標志物，胰腺的外分泌沒有受到影響。然而，臨床研究靈長類動物胰腺組織病理學的變化對人類風險評估仍十分必要。美國FDA不良事件報道中心報道了在Ⅱ期臨床和Ⅲ期臨床試驗中，應用利拉魯肽治療的4257個患者中有7例罹患胰腺炎。但2型糖尿病患者本身患胰腺炎的概率就是正常人的3倍，很難確定該并發(fā)癥是否與用藥有關。

主要參考資料

[1] 利拉魯肽臨床研究進展

[2] 利拉魯肽的藥理作用及其緩釋制劑的最新研究進展

[3] 新編婦幼?？朴盟幩俨槭謨?/p>

[4] CN201810813737.3 一種利拉魯肽的合成方法