背景及概述^[1][2]

阿卡他定是2010年FDA批準(zhǔn)用于治療過敏性結(jié)膜炎引起的瘙癢的藥物，于2010年上市。Lastacaft現(xiàn)已獲準(zhǔn)用于2歲以上兒童患者。阿卡他定 (Alcaftadine)是繼ISTA制藥公司開發(fā)的苯磺酸貝他斯(Bepreve)之后又一個用于治療過敏性結(jié)膜炎相關(guān)性眼瘙癢的藥物。

晶型^[2]

稱取阿卡他定無定形體（100.0g，HPLC純度：98.6%）加入到反應(yīng)瓶中，再加入1000mL N,N-二甲基甲酰胺-水（2:1），控制溫度60℃，攪拌，溶清，2-3h緩慢降至5℃，保溫析晶1h，過濾，60℃真空干燥，得到阿卡他定新晶型樣品94.24g，收率94.24%，HPLC純度：99.84%。

其特征在于，用CuKα輻射，以2θ度表示的X-射線粉末衍射(儀器型號和測定條件：日本理學(xué)D/max2500 型衍射儀；CuKα， 40Kv， 100mA ；2θ 掃描范圍：0-50° )光譜在9.78±0.2，11.36±0.2，11.88±0.2，15.39±0.2，16.12±0.2，18.27±0.2，19.65±0.2，20.13±0.2，20.44±0.2，21.88±0.2，22.84±0.2，23.45±0.2，24.04±0.2，24.53±0.2，24.80±0.2，25.35±0.2，25.75±0.2，26.48±0.2，28.68±0.2，29.10±0.2，30.07±0.2，31.25±0.2，31.66±0.2，32.39±0.2，32.92±0.2，33.55±0.2，34.70±0.2，36.60±0.2，37.58±0.2，39.21±0.2，39.83±0.2，41.09±0.2，41.71±0.2，42.48±0.2，44.05±0.2度處有特征峰，其對應(yīng)的峰相對強度分別為22.15，85.74，100.00，52.09，18.25，27.96，76.68，35.42，56.33，15.84，33.98，34.45，4.32，11.33，8.97，16.29，14.27，5.72，8.30，6.99，6.34，9.28，3.35，2.39，2.63，3.93，2.67，2.17，1.56，4.54，7.59，8.78，1.28，2.25，3.46，以11.88±0.2度處峰的相對強度為最強。

制備^{[1] [4]}

以 1H-3-苯并氮雜 -2-胺和 2, 2-二甲氧基乙胺為原料, 經(jīng)親核取代、環(huán)合、氧化、格氏反應(yīng)、氫化、脫水、羥甲基化及氧化反應(yīng)制得阿卡他定。合成路線如下：

CN201510448368.9報道了在催化劑參與下，以次氯酸鈉/四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)為氧化劑，在二氯甲 烷/水的溶劑體系中將6,11-二氫-11-(1-甲基-4-亞哌啶基)-5H-咪唑并[2,1-b][3]苯并吖 庚因-3-甲醇(簡稱“AT3”)氧化。可高收率地得到阿卡他定，HPLC純度>98.0％。合成方法如 下：

(1)方法中選用的氧化劑為次氯酸鈉、四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)；

(2)次氯酸鈉的濃度優(yōu)選5～10％；

(3)次氯酸鈉與AT3的摩爾比為1～2:1；

(4)該反應(yīng)選用碘化鉀、碘化鈉、溴化鉀、溴化鈉為催化劑；

(5)該氧化反應(yīng)以二氯甲烷/水體系為溶劑，二氯甲烷與水的比例為10-50:1；

(6)氧化反應(yīng)溫度為-10～30℃。

主要參考資料

[1] CN201510448368.9一種合成阿卡他定的新氧化方法

[2] [中國發(fā)明] CN201410793268.5 一種阿卡他定新晶型