【背景及概述】[1][2][3]
腫瘤免疫治療是目前腫瘤治療中最具有研究前景的方向之一，其中以程序性死亡分子1（programmed death-1，PD-1）和程序性死亡分子1 配體（programmed death-1 ligand，PDL1）為代表的免疫檢查點在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。PD1 是免疫抑制受體， 主要表達在活化的T 細胞、B 細胞、單核細胞和調節(jié)性T 細胞，PD1 通過與PDL1 和（或）PDL2 結合，抑制T 細胞活化，誘導T 細胞凋亡，在腫瘤免疫逃逸中起著重要的作用。其中PDL1 為最重要的配體。PDL1是B7 家族中的一種跨膜糖蛋白，編碼290 個氨基酸，其胞外段由IgV 及IgC 樣結構域和疏水性跨膜結構域構成， 胞內段由30 個氨基酸殘基組成，PDL1 主要表達在腫瘤細胞，活化T細胞，B 細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞。它位于染色9p24.2，比家族中其他成員有更廣泛的表達。PDL1 與其受體PD1 結合可激活T 細胞負性調節(jié)細胞因子的分泌以及T 細胞的增值。PDL1 可以通過激活調節(jié)性T細胞和滅活抗腫瘤的T 細胞來促進癌細胞的免疫逃逸， 導致不良預后。研究已經表明，PD1 或PDL1 的抗體可緩解PDL1 對細胞毒性T 細胞的抑制作用， 從而促進與激活細胞毒性T 細胞消滅腫瘤細胞的能力。
派姆單抗（MK-3475，商品名Keytruda，美國默沙東公司）是人源化的抗PD1單克隆抗體，2014 年9 月美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準派姆單抗用于治療晚期或不可切除的惡性黑色素瘤是免疫檢查點抑制劑( ICB)。但是現已發(fā)現PD-1 抑制劑會對人體多系統(tǒng)產生自身免疫損傷的副作用，如肝炎、肺炎、心肌損傷等。
【適應癥】[4]
1）不可切除的或轉移黑色素瘤和普利姆瑪后疾病進展和，如BRAF V600突變陽性。
2）被FDA批準的測試確定有轉移NSCLC和有或用含鉑化療后疾病進展。接受KEYTRUDA前用FDA-批準的治療對這些畸變患者有EGFR或ALK基因組腫瘤畸變。
【規(guī)格】[4]
1）注射用：50mg，為重建在一次性使用小瓶中冰凍干燥粉。
2）注射用：100mg/4mL溶液在一次性使用小瓶。
【用法用量】[4]
派姆單抗推薦劑量為：每三周一次，每次200mg，30分鐘靜脈滴注。直到疾病進展或出現不可接受的毒性，若病未進展則使用至24個月。當與其他化療藥物聯(lián)合使用時，必須在化療前給予派姆單抗。
【藥理作用及作用機制】 [1]
派姆單抗是人源化的抗PD1單克隆抗體，通過恢復自身免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷能力來治療腫瘤。
【不良反應】[2]
中國國家癌癥中心最近的研究發(fā)現，應用派姆單抗后常見的不良反應為疲勞19%～21%、腹瀉14%～17%、皮疹13%～15%、關節(jié)痛9%～12%、甲狀腺功能減退9%～10%，且大部分為1～2 級，而3～4 級irAEs 常表現為腹瀉1%～3%、結腸炎1%～3%、肝炎1%～2%、心臟損傷1%～2%。
【聯(lián)合用藥】[4]
1. 派姆單抗（Keytruda）聯(lián)合化療（培美曲塞+卡鉑）：在沒有EGFR基因和ALK基因突變的、之前未接受過化療的晚期轉移性NSCLC患者中，派姆單抗聯(lián)合化療的治療效果顯著高于單純化療，緩解率達到55%，提高到化療（29%）的近2倍，疾病控制率高達88%。并且，不論患者體內PD-1表達高或低，這種效果依然存在。這也是FDA批準的唯一一個免疫治療藥物和化療藥物的聯(lián)合應用。
2. 派姆單抗（Keytruda）聯(lián)合IDO抑制劑：IDO是存在于腫瘤微環(huán)境的一種分子，會抑制免疫系統(tǒng)中T細胞的攻擊力，IDO抑制劑Epacadostat可以抑制IDO的活性，聯(lián)合派姆單抗，共同增強T細胞的作用。
【注意事項】[4]
1. 免疫-介導肺炎：對中度不給，和永遠終止對嚴重，危及生命或復發(fā)中度肺炎。
2. 免疫-介導結腸炎：對中度或嚴重不給，和對危及生命結腸炎永遠終止。
3. 免疫-介導肝炎： 監(jiān)視肝功能中變化。根據肝酶升高嚴重程度，不給或終止。
4. 免疫-介導內分泌?。?/p>
1）垂體炎：對中度不給和對嚴重或危及生命垂體炎不給或永久終止。
2）甲狀腺疾?。?監(jiān)視甲狀腺功能。對嚴重或危及生命甲狀腺功能亢進不給或永遠終止。
3）1型糖尿?。?監(jiān)視高血糖。在嚴重高血糖病例不給 KEYTRUDA。
4）免疫-介導腎炎： 監(jiān)視腎功能變化。對中度不給，和對嚴重或危及生命腎炎永遠終止。
5）輸注-相關反應： 停止輸注和對嚴重或危及生命 輸注反應永遠終止KEYTRUDA。
6）胚胎胎兒毒性： KEYTRUDA可致胎兒危害。忠告生殖潛能女性對胎兒潛在風險。
【主要參考資料】
[1] 武獻珍, 姚璧. 程序性死亡受體抑制劑派姆單抗治療肺腺癌一例并文獻復習[J]. 中國藥物與臨床, 2018 (2018 年 01): 115-117.
[2] 孫洋, 周麗娜, 郭彥君, 等. 派姆單抗致多系統(tǒng)免疫損傷 1 例[J]. 臨床腫瘤學雜志, 2017, 22(8): 762.
[3] 邢其鄉(xiāng), 姜翠. 派姆單抗癌藥品首次進入中國[J]. 中國檢驗檢疫, 2016 (10): 9-9.
[4] 派姆單抗Keytruda_派姆單抗說明書.