背景及概述^[1]

NSCLC是最常見的肺癌類型。約85％的肺癌為非小細(xì)胞肺癌。鱗狀細(xì)胞癌、腺癌和大細(xì)胞癌是非小細(xì)胞肺癌的所有亞型。在約20％至30％的肺腺癌患者中存在KRAS突變，KRAS是肺癌中最常見的復(fù)發(fā)性致癌基因突變中的一種。乳癌是全世界女性中最常見的癌癥。其還是女性中癌癥死亡的主要原因(～450，000/年)。當(dāng)癌癥擴(kuò)散到乳腺外至身體其它部分時(shí)，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性乳癌(mBC)。除了最初診斷患有mBC的患者之外，幾乎30％的診斷患有早期乳癌的女性將最終發(fā)展為mBC。診斷患有mBC的患者面臨2-4年的中位生存期，mBC目前仍然不可治愈。派姆單抗是對(duì)抗程序化死亡受體-1(PD-1)的人源化IgG4單克隆抗體。派姆單抗以及制備和使用該化合物的方法公開在WO2008156712中。已經(jīng)證明派姆單抗抑制PD-1與PD-L1和PD-L2的結(jié)合，并且已經(jīng)在多個(gè)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了測試。派姆單抗被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療患有不可切除的或轉(zhuǎn)移性的黑素瘤的患者、其腫瘤具有如通過FDA批準(zhǔn)的測試測定的高PD-L1表達(dá)和沒有EGFR或ALK基因組腫瘤畸變且之前沒有進(jìn)行全身化療治療的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者、其腫瘤表達(dá)PD-L1且在含鉑化療時(shí)或之后具有疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。具有EGFR或ALK基因組腫瘤畸變的患者在接受派姆單抗之前在接受FDA批準(zhǔn)用于這些畸變的療法時(shí)應(yīng)當(dāng)具有疾病進(jìn)展。派姆單抗還被批準(zhǔn)用于當(dāng)接受含鉑化學(xué)療法時(shí)或之后具有疾病進(jìn)展的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC)患者和用于患有難治性典型性霍奇金淋巴瘤或在3種或更多種在先療法線(priorlinesoftherapy)后復(fù)發(fā)的成人和兒科患者。

適應(yīng)癥^[2]

1.不能切除或轉(zhuǎn)移的黑色素瘤。

2.NSCLCPD-L1高表達(dá)、沒有EGFR或ALK基因突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC單藥一線治療；PD-L1高表達(dá)的轉(zhuǎn)移性NSCLC經(jīng)過含鉑方案或EGFR或ALK突變一線治療后；轉(zhuǎn)移性NSCLC聯(lián)合培美曲塞卡鉑作為一線治療。

3.頭頸部鱗狀細(xì)胞癌經(jīng)含鉑方案化療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌。

4.經(jīng)典霍奇金淋巴瘤三線治療后的患者。

5.原發(fā)縱膈大B細(xì)胞淋巴二線治療后進(jìn)展的患者。

6.膀胱上皮癌。

7.微衛(wèi)星不穩(wěn)定高度惡性腫瘤。

8.胃癌。

9.宮頸癌。

用法用量^[2]

200mg靜脈滴注，3周1次

注意事項(xiàng)^[2]

皮膚毒性、糖尿病、胃腸毒性、肝毒性、超敏反應(yīng)、垂體炎、注射反

應(yīng)、腎毒性、肺毒性、甲狀腺疾病使用時(shí)注意。

臨床應(yīng)用^[2]

1. 派姆單抗在NSCLC治療中的臨床應(yīng)用

1）單藥用于鉑類治療后疾病進(jìn)展的PD-L1陽性的轉(zhuǎn)移性NSCLC的二線治療

其中ERFG或ALK基因突變者應(yīng)在靶向治療后使用KEYNOTE-001是最先啟動(dòng)的I期臨床研究。試驗(yàn)共納入495名晚期NSCLC患者，分別接受派姆單抗2mg·kg或10mg·kg，3周方案，以及10mg·kg，2周方案。研究發(fā)現(xiàn)，派姆單抗客觀緩解率(objectiveresponserate，ORR)為19.4%，有效持續(xù)時(shí)間為12.5個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期(progression-freesurvival，PFS)為3.7個(gè)月，中位總生存期(overallsurvival，OS)為12個(gè)月。亞組分析顯示，394名經(jīng)治患者與101名初治患者，有效率分別為18%和25%，中位有效持續(xù)時(shí)間分別為10個(gè)月和23個(gè)月，中位OS分別為9.3個(gè)月和16個(gè)月。此外，試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，PD-L1高表達(dá)(≥50%)組有效率為45%，中位有效持續(xù)時(shí)間為12.5個(gè)月，療效優(yōu)于PD-L1低表達(dá)組。分析發(fā)現(xiàn)，在既往接受過放療的患者中，PFS和OS均高于未接受過放療者(PFS分別為4.4個(gè)月vs2.1個(gè)月，OS分別為10.7個(gè)月vs5.3個(gè)月)。研究發(fā)現(xiàn)，派姆單抗的治療耐受性良好，常見不良反應(yīng)為乏力、瘙癢和食欲下降。3度及以上治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為10%。18例患者(3.6%)發(fā)生肺炎，包括9名(1.8%)3度及以上肺炎，死亡1例。

2. 單藥用于PD-L1高表達(dá)(≥50%)，且無EGFR或ALK基因突變的轉(zhuǎn)移NSCLC的一線治療

KEYNOTE-024為一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)價(jià)派姆單抗(200mg固定劑量)作為NSCLC一線治療的有效性與安全性。研究共納入305例患者，入組要求為PD-L1表達(dá)≥50%，且沒有EGFR基因突變或ALK基因重排的初治NSCLC患者。結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)鉑類兩藥化療方案相比，派姆單抗組的中位PFS較化療組延長了4.3個(gè)月，2組的PFS分別為10.3個(gè)月和6.0個(gè)月；派姆單抗組OS較化療組延長，預(yù)期6個(gè)月總生存率分別為80.2%和72.4%；派姆單抗組ORR高于化療組，分別為44.8%和27.8%。安全性方面，派姆單抗組的治療相關(guān)不良事件發(fā)生率低于化療組(分別為73.4%和90.0%)，派姆單抗組3度以上不良事件發(fā)生率為26.6%，化療組為53.3%。KEYNOTE-024首次驗(yàn)證了派姆單抗一線治療PD-L1高表達(dá)的NSCLC優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)含鉑雙藥方案?；谠撗芯拷Y(jié)果，派姆單抗被推薦用于PD-L1陽性(≥50%)的晚期NSCLC的一線治療。

3. 聯(lián)合卡鉑和培美曲塞用于轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC的一線治療

KEYNOTE-021為一項(xiàng)II期隊(duì)列研究，旨在評(píng)價(jià)派姆單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療是否能提高晚期非鱗狀NSCLC患者的療效。該研究在美國和中國臺(tái)灣地區(qū)的26個(gè)中心進(jìn)行，共納入123例患者。入組要求為此前未接受過化療的IIIB或IV期非鱗

狀NSCLC，且無EGFR或ALK基因突變的患者。研究結(jié)果顯示，派姆單抗(200mg)聯(lián)合化療組的主要終點(diǎn)ORR優(yōu)于單純化療組，分別為55%和29%，P=0.0016。按照PD-L1表達(dá)水平分層發(fā)現(xiàn)，PD-L1表達(dá)≥50%的患者，派姆單抗聯(lián)合化療組的ORR優(yōu)于PD-L1表達(dá)<1%和1%~49%的患者，分別為80%，57%和26%，而單純化療組的ORR分別為35%，13%和39%。聯(lián)合治療組的PFS為13個(gè)月，顯著優(yōu)于化療組(8.9個(gè)月)。聯(lián)合治療組與化療組的OS無明顯差異。安全性方面，聯(lián)合治組和化療組相比，3度以上治療相關(guān)不良事件發(fā)生率相似，分別為39%和26%。派姆單抗聯(lián)合化療組最常見的3度以上不良事件為貧血(12%)和中性粒細(xì)胞下降(5%)，另有3%的患者發(fā)生了急性腎損傷、淋巴細(xì)胞數(shù)下降、乏力、中性粒細(xì)胞減少、感染以及血小板減少?；熃M最常見的3度以上不良事件為貧血(15%)和中性粒細(xì)胞下降、全血細(xì)胞減少和血小板減少(3%)。在聯(lián)合治療組，1例患者(2%)

因膿毒癥死亡；在化療組，2例患者(3%)分別因膿毒癥和全血細(xì)胞減少死亡。KEYNOTE-021首次前瞻性地評(píng)價(jià)了PD-1抑制劑聯(lián)合鉑類兩藥化療在NSCLC患者中的有效性。

1）PD-L1陽性(>1%)且無EGFR或ALK基因突變的晚期NSCLC患者的一線治療。KEYNOTE-042是一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)，目的是研究在PD-L1陽性(>1%)的初治晚期NSCLC患者中，派姆單抗與含鉑化療的總體生存率。入組條件為PD-L1陽

性(>1%)且無EGFR或ALK基因突變的初治晚期NSCLC患者。派姆單抗組使用固定劑量200mg，每3周1次的給藥方案；對(duì)照組為卡鉑+紫杉醇或卡鉑+培美曲塞化療方案，主要研究終點(diǎn)為OS，次要終點(diǎn)為PFS和ORR。該研究自2014年10月30日開始，目前已完成招募患者1445例。

2）早期NSCLC患者的術(shù)后輔助治療。KEYNOTE-091是一項(xiàng)在IB/II-IIIA期NSCLC患者中進(jìn)行的3期臨床試驗(yàn)，目的是研究早期NSCLC患者術(shù)后使用派姆單抗能否提高DFS。試驗(yàn)組采用派姆單抗200mg，3周方案，對(duì)照組為安慰劑。主要研究終點(diǎn)為DFS，次要終點(diǎn)為OS和肺癌特異性生存期(LCSS)。該研究自2015年11月開始，預(yù)計(jì)招募1380例患者，目前，試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

3）派姆單抗聯(lián)合化療用于鱗狀NSCLC的一線治療。KEYNOTE-407是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的3期臨床研究，目的是評(píng)價(jià)派姆單抗聯(lián)合卡鉑+紫杉醇/白蛋白紫杉醇一線治療轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC的有效性。主要研究終點(diǎn)是PFS和OS，次要終點(diǎn)為ORR。該研究自2016年6月開始，預(yù)計(jì)招募560例患者，目前正在進(jìn)行中。

4）派姆單抗在PD-L1表達(dá)1%~49%和≥50%兩組晚期NSCLC患者中的二線治療。NCT02864394是一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)，目的是評(píng)價(jià)在PD-L1表達(dá)陽性的含鉑化療后進(jìn)展的NSCLC中，派姆單抗與多西他賽二線治療的有效性。試驗(yàn)組為派姆單抗2mg·kg，3周方案；對(duì)照組為多西他賽75mg·m，3周方案。主要研究終點(diǎn)是

PD-L1表達(dá)1%~49%和≥50%兩組患者的OS和PFS，次要終點(diǎn)是緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)、ORR和不良事件。該研究自2016年9月開始，預(yù)計(jì)招募740例患者。

主要參考資料

[1] CN201780031781.2用于治療癌癥的派姆單抗和?，斘髂岬慕M合

[2] 派姆單抗在非小細(xì)胞肺癌治療中的研究進(jìn)展