背景及概述^[1]

苯并呋喃-6-羧酸，又叫6-羧酸苯并呋喃，屬于苯并呋喃類化合物。該類化合物有多種良好的生理活性，具有抗腫瘤、抗菌、抗氧化等作用，受到廣泛關(guān)注。

制備^[1]

1、潔凈的反應(yīng)釜中加入化合物Ⅰ(200kg,1450mol,1.0eq)與甲磺酸(1000L)，攪拌混合。向反應(yīng)瓶中分批次加入化合物Ⅱ(305kg,2170mol,1.5eq)，控制反應(yīng)溫度在80℃以內(nèi),加料完畢后，80℃加熱，攪拌反應(yīng)3小時。TLC分析原料消耗完畢。反應(yīng)液降溫至50℃，加入1500L純水,加水完畢室溫攪拌1小時。使用EA:MeOH(10：1)(500Lx6)萃取產(chǎn)品,合并有機相，飽和食鹽水洗滌(300Lx2)。無水硫酸鈉(20kg)干燥并過濾除去硫酸鈉。有機相使用10％NaOH水溶液萃取(300Lx4)，合并水相，水相使用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH值3～4左右。過濾固體，得到濕品。45℃真空抽干得到化合物Ⅲ，白色粉末狀固體(138.4kg，收率：60％，純度：94.2％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.54(s,1H),10.29(s,1H),8.30(s,1H),7.65(d,J＝9.4Hz,1H),6.80(d,J＝8.7Hz,1H)。

2、反應(yīng)瓶中加入化合物Ⅲ(10kg,60mol,1.0eq)與MeOH(100L)，然后緩慢加入氯化亞砜(14.32kg,120mol,2.0eq)，升溫至60℃反應(yīng)3小時。TLC分析反應(yīng)完全。反應(yīng)液濃縮。加入100LEA溶解，100L純水洗滌，無水硫酸鈉(1kg)干燥并過濾。有機相濃縮，得淡黃色固體化合物Ⅳ(10.6kg，收率：96％，純度：69.1％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.05(s,1H),10.37(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.48(d,J＝8.0Hz),3.87(s,3H)。

3、反應(yīng)釜中加入化合物Ⅳ(8.0kg,44.41mol,1.0eq)、化合物Ⅴ(29.05kg,66.61mol,1.5eq)和THF(80L)，氮氣保護。降溫至0℃，向反應(yīng)釜中滴加叔丁醇鉀(8.26kg，73.61mol,1.65eq)的THF溶液(1M)，控溫0～5℃，攪拌30min，繼續(xù)向反應(yīng)釜中滴加叔丁醇鉀(2.70kg,24.06mol,0.54eq)THF溶液(1M)控溫0～5℃，攪拌1小時。TLC分析原料消耗完畢，向反應(yīng)液中加入200L石油醚淬滅反應(yīng)。接著加入200L石油醚，過濾不溶物。濃縮得油狀液體，使用200L石油醚分散，過濾反應(yīng)液。濾餅使用石油醚打漿(200Lx2)，合并有機相，濃縮至干。繼續(xù)用石油醚分散50L，過濾除去不溶物，濾餅使用石油醚(50Lx3)打漿。合并有機相濃縮至干得到化合物Ⅵ 15.89kg，HPLC純度達到95％,直接用于下一步反應(yīng)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.23(s,1H),10.37(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),3.89(s,3H)。

4、將二溴甲烷(148.5g,0.85mol,2.2eq)與三苯基膦(100g,0.38mol,1eq)溶于甲苯(650mL),120℃反應(yīng)24h。降溫，過濾，濾餅用石油醚洗，收集濾餅，旋干得到化合物Ⅴ(110g，收率：44％)。

5、反應(yīng)瓶中加入化合物Ⅵ(15.89kg,11.04mol,1.0eq)與MeOH(30L)，攪拌溶解，反應(yīng)液加入27.65％的NaOH水溶液(9L)，室溫攪拌1小時，TLC分析原料消耗完畢。使用20L水稀釋反應(yīng)液，使用20L DCM洗滌反應(yīng)液，水相使用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH值2～3，過濾固體成分，45℃抽干得白色固體化合物Ⅶ即苯并呋喃-6-羧酸(2.66kg，收率：33％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),8.12(s,1H),7.87(d,J＝9.2Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(s,1H)。

主要參考資料

[1][中國發(fā)明]CN201910992537.3苯并呋喃衍生物的制備方法