利非斯特(lifitegrast)是一種治療所述的干眼癥的重要的藥物，是新型的小分子整合素(integrin)抑制藥。苯并呋喃-6-羧酸是制備利非斯特關(guān)鍵中間體，但是目前制備利非斯特中間體苯并呋喃?6?羧酸的方法普遍存在著不夠經(jīng)濟的缺陷，制備過程復(fù)雜、初始原料昂貴、反應(yīng)條件苛刻、副產(chǎn)物不易控制及除去，這些問題將會提高利非斯特的合成成本，本領(lǐng)域迫切需要成本更低的苯并呋喃?6?羧酸制備方法。

合成方法^[1]

步驟一：2?(4?溴?2?甲烷酰?苯氧基)(Ⅰ)的合成

室溫下，向三口燒瓶中加入4?溴?2?羥基苯甲醛(2，10g，49.75mmol)、碳酸鉀(13.75g，99.50mmol)、碘化鉀(8.26g，49.75mmol)以及乙腈(100ml)攪拌，待4?溴?2?羥基苯甲醛完全溶解后，加入氯乙酸甲酯(6.48g，59.70mmol)，升溫至70℃反應(yīng)，反應(yīng)2h后，冷卻至 室溫，調(diào)pH值至3左右，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取，合并有機相，有機相用飽和食鹽水(100ml×2)洗滌，旋干得到黃色固體2?(5?溴?2?甲?；窖趸?乙酸乙酯14.16g。

將得到的黃色固體2?(5?溴?2?甲?；窖趸?乙酸乙酯溶于50ml甲醇中，加入2M的氫氧化鈉溶液(100ml)，室溫攪拌1h，調(diào)pH至2～3，用乙酸乙酯(200ml×2)萃取，合并有機相，有機相減壓旋干，得到黃色固體2?(4?溴?2?甲烷酰?苯氧基)(12.63g)，收率98.0％。

步驟二：6?溴苯并呋喃(Ⅱ)的合成

室溫下，向三口燒瓶中加入2?(4?溴?2?甲烷酰?苯氧基)乙酸(3，10.39g，40.11mmol)、乙酸酐(50ml)，攪拌并升溫至130℃，反應(yīng)8h后，溫度降至室溫，加水，調(diào)pH至9左右，用乙酸乙酯(50ml×2)，合并有機相，有機相旋干,得到深棕色油狀物，經(jīng)柱層析分離得到無色液體6?溴苯并呋喃(4，7.62g)，收率96.43％。HPLC純度為96.34％。

步驟三：苯并呋喃?6?羧酸的合成

在N2環(huán)境下，向三口燒瓶中加入6?溴苯并呋喃(4，1.77g，8.98mmol)以及無水四氫呋喃(20ml)，并降溫至?68℃后，開始滴加2.5M正丁基鋰的THF溶液(7.2ml，17.97mmol)，并控溫在?65℃以下，滴加完畢后，低溫反應(yīng)1h；開始向反應(yīng)體系滴加氯甲酸芐酯(3.06g，17.97mmol)，控溫在?50℃以下，低溫下反應(yīng)2h后，升溫至室溫后，加入2M的氫氧化鈉溶液(40ml)70℃攪拌過夜；反應(yīng)完畢后，調(diào)pH至2左右，用乙酸乙酯(20ml×2)萃取，合并有機相， 旋干得到黑色液體，經(jīng)柱層析分離得到苯并呋喃?6?羧酸(1，1.20g)，收率為82.35％。

參考文獻

[1] 中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院有限公司. 一種利非斯特中間體苯并呋喃-6-羧酸的制備方法:CN202210870901.0[P]. 2024-01-30.