背景及概述^[1]

4-環(huán)己基-3-三氟甲基苯甲酸是一種有機(jī)中間體，可用于制備化合物N-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧基)-乙亞氨酸乙酯。N-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧基)-乙亞氨酸乙酯是合成藥學(xué)上活性化合物1-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧基亞氨基)-乙基-芐基(benxyl)}-氮雜環(huán)丁烷-3- 羧酸(“化合物A”)的中間體?；衔顰是可用于治療免疫疾病例如多發(fā)性硬化的鞘氨醇-1- 磷酸酯(“S1P”)調(diào)節(jié)劑。

制備^[1]

合成1-環(huán)己-1-烯基-2-三氟甲基-苯

將溶于200mlTHF的異丙基氯化鎂-LiCl絡(luò)合物(1.3M)在氬氣中室溫下置于干式反應(yīng)器并冷卻至IT＝5-10℃。然后在1小時(shí)(h)內(nèi)加入27.5ml2-溴三氟甲苯，保持IT在5-10℃。所得混合物在IT＝5-10℃下攪拌1小時(shí)。隨后，通過蒸餾出THF且同時(shí)加入120ml庚烷進(jìn)行從THF到庚烷的溶劑替換，保持反應(yīng)體積不變。在1小時(shí)內(nèi)向所得混懸液加入23.1ml環(huán)己酮，保持IT于15-25℃。所得乳液在IT＝15-25℃下攪拌1-2小時(shí)。結(jié)束后，通過在IT＝20-30℃下加入147gH₂SO₄10％來淬滅反應(yīng)。分離所述相，用14.2ml庚烷萃取水相且用13.5ml水洗滌合并的有機(jī)相。有機(jī)相濃縮至120ml體積并在1小時(shí)內(nèi)加入42.1gH₂SO₄90％，保持IT于20-25℃。高速攪拌所得混合物，直到化合物III向化合物IV的轉(zhuǎn)變完成。然后分離所述相，用10ml庚烷萃取硫酸相。向合并的有機(jī)相加入1.46g乙酸鈉、1g硅膠、1g炭和1ml水。所得混合物在覆蓋有cellflock的吸濾器上過濾且蒸發(fā)濾液至干燥，產(chǎn)生35.4g1-環(huán)己-1-烯基-2-三氟甲基-苯，其不需進(jìn)一步純化即被用于合成1-環(huán)己基-2-三氟甲基-苯¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.5-1.7(4H,m),2.1-2.2(4H,m),5.51(1H,m),7.29(1H,d),7.44(1H,t),7.59(1H,t),7.68(1H,d)MS:(ES-):226(M+)。

合成1-環(huán)己基-2-三氟甲基-苯

在氫化反應(yīng)器中，將8.45g1-環(huán)己基-2-三氟甲基-苯溶于42ml甲醇。加入1.33g水濕潤鈀碳10％，且用氫氣在IT＝40℃和1-5Bar下氫化反應(yīng)混合物直到停止吸氫。在Hyflo上過濾后，蒸發(fā)濾液至干燥并脫氣。加入庚烷(40ml)且再次蒸發(fā)混合物至干燥并脫氣。由此產(chǎn)生7.64g輕微混濁黃色油狀的1-環(huán)己基-2-三氟甲基-苯，其不需進(jìn)一步純化即被用于合成4-溴-1-環(huán)己基-2-三氟甲基-苯。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ1.35-1.9(10H,m),2.85-3(1h,m)7.2-7.3(1H,m)7.4-7.5(2h,m),7.55–7.65(1H,m)。

合成4-溴-1-環(huán)己基-2-三氟甲基-苯

在20-25℃下將1-環(huán)己基-2-三氟甲基-苯(38.8g)溶于126.4三氟乙酸。然后，將溶液冷卻至IT＝0-5℃并加入17.19gH₂SO₄(ca96％)。在IT＝0-5℃下于1-2小時(shí)內(nèi)向所得橙色混懸液分6份加入26.73g1,3-二溴-5,5-二甲基乙內(nèi)酰脲。最后一次添加30分鐘后，進(jìn)行過程質(zhì)量控制并根據(jù)需要加入更多1,3-二溴-5,5-二甲基乙內(nèi)酰脲。溴化反應(yīng)完成后，加入67.5g庚烷且攪拌所述混合物5-10分鐘(min.)，然后在IT＝20-25℃下分離相。用33.8ml庚烷再次萃取下層無機(jī)相。用57.85g溶于水的10％亞硫酸氫鈉、然后用55.4g2NNaOH，再3次用41g水萃取合并的有機(jī)相。向有機(jī)相加入炭(0.61g)且在室溫?cái)嚢杷龌旌衔?小時(shí)。過濾后，通過各向同性蒸餾(isotropicdistillation)干燥濾液并將其蒸發(fā)至干燥。由此產(chǎn)生49.6g黃色油狀的4-溴-1-環(huán)己基-2-三氟甲基-苯，其不需進(jìn)一步純化即被用于合成4-環(huán)己基-3-三氟甲基-苯甲酸。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.2-1.9(10H,m),2.76(1H,T),7.55-7.61(1H,d),7.76.7.85(2H,m)。

合成4-環(huán)己基-3-三氟甲基苯甲酸

在干燥容器中，將61.4g4-溴-1-環(huán)己基-2-三氟甲基-苯在氮?dú)庀氯苡?30ml四氫呋喃。在15-30分鐘內(nèi)加入溶于四氫呋喃(THF)的異丙基氯化鎂(2M,36.1ml)。然后，將所述反應(yīng)混合物冷卻至IT＝-5-+5℃，并在1-2小時(shí)內(nèi)從加料漏斗加入88ml溶于己烷的1.6M丁基鋰，使IT保持于-5-+5℃。在IT＝-5-+5℃下于1-2小時(shí)內(nèi)向該溶液加入17.6gCO₂。反應(yīng)完成后，通過逐滴加入160ml2MH2SO4來淬滅反應(yīng)，保持IT于-5-20℃。分離所述相，有機(jī)相用100ml水洗滌2次并濃縮至約(大約)160ml體積。將溶劑改變?yōu)榧妆?。隨后將甲苯溶液體積調(diào)整至約180ml并加熱，直到獲得澄清溶液。冷卻到0℃后，4-環(huán)己基-3-三氟甲基-苯甲酸結(jié)晶出來并通過過濾分離，然后在真空烘箱中60℃干燥過夜。由此產(chǎn)生白色結(jié)晶固體的4-環(huán)己基-3-三氟甲基-苯甲酸，HPLC測(cè)得的純度>99％(F)且熔點(diǎn)為206.7-208℃。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.2-1.8(10H,m),2.85(1H,m),7.7-8.1(3H,m),13.31(1H,s)MS:(ES-):271(M-1).

參考文獻(xiàn)

[1][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN201380007968.0制備N-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧基)-乙亞氨酸乙酯的方法【公開】