背景及概述^[2-3]

2-甲基-3-硝基苯甲酸可作為甲氧蟲(chóng)酰肼的中間體。甲氧蟲(chóng)酰肼是一種新型特異性苯酰肼類(lèi)低毒殺蟲(chóng)劑，對(duì)鱗翅目害蟲(chóng)具，有高度選擇殺蟲(chóng)活性，以觸殺作用為主，并具有一定的內(nèi)吸作用。2-甲基-3-硝基苯甲酸也可作為來(lái)那度胺(lenalidomide)的起始原料。來(lái)那度胺用于治療骨髓增生異常綜合癥，是一種新的調(diào)節(jié)免疫型、非化學(xué)療法抗癌藥物，是沙利度胺的升級(jí)藥物，它對(duì)細(xì)胞內(nèi)多種生物途徑都有影響，是由美國(guó)Celgene公司研發(fā)的新型免疫調(diào)節(jié)劑，2006年1月獲FDA批準(zhǔn)上市，商品名Revlimid,主要用于治療5q缺失(第5對(duì)染色體長(zhǎng)臂的間隙基因缺失)的骨髓增生異常綜合癥(MDS)亞型及多發(fā)性骨髓瘤(MM)。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

向1000ml帶回流冷凝器、分水器的四口瓶?jī)?nèi)投入200g3-硝基鄰二甲苯， 700g鄰二氯苯，200g正己酸，12g醋酸鈷，12g醋酸錳，6g四溴乙烷，通入氧氣保持1.2L/min， 升溫到90℃，在90-100℃保溫反應(yīng)18小時(shí)，約分出水23g，取樣中控3-硝基鄰二甲苯≤1％， 為反應(yīng)終點(diǎn)，若原料多，繼續(xù)通氧氣反應(yīng)，直至反應(yīng)到終點(diǎn)；冷卻過(guò)濾得粗品235g(含溶劑)； 母液作為下批溶劑再補(bǔ)加一定量再用，并補(bǔ)加原投料量5％的催化劑，投3-硝基鄰二甲苯再 通氧氣反應(yīng)，結(jié)果同正批一樣。

向2000ml四口瓶?jī)?nèi)投入235g粗品，1400ml水，45g純度為99％片堿，升溫至50-60 ℃，反應(yīng)30分鐘，置于分液漏斗，分出油30g(作下批反應(yīng)溶劑用)，水液再返回2000ml四口瓶 中，加入6g活性炭，在50-60℃攪拌脫色40分鐘，過(guò)濾，母液升溫至90℃，在90-95℃滴加稀硫 酸調(diào)PH＝2，反應(yīng)30分鐘，冷至30℃過(guò)濾，水洗，烘干得成品195g,mp:182-184℃,經(jīng)高效液相 色譜HPLC法測(cè)得2-甲基-3-硝基苯甲酸含量98.5％，收率80％。

報(bào)道二、

在500ml三口燒瓶中，加入20g 3-硝基鄰二甲苯(0.132mol)、0.164g乙酸鈷(0.00066mol)，然后加入正己酸76g(0.66mol)，緩慢滴加9.87g(0.29mol) 雙氧水，緩慢升高溫度至60攝氏度，保溫反應(yīng)5小時(shí)，HPLC檢測(cè)反應(yīng)，原料3-硝基鄰二甲苯剩余2％以下時(shí)，向反應(yīng)體系加入34g(0.85mol)氫氧化鈉水溶液，分液，水層用32.8g(0.90mol)鹽酸調(diào)pH值至2左右，抽濾即可得到所述的2-甲基-3-硝基苯甲酸產(chǎn)物19.11g，收率80％。

應(yīng)用^[3]

CN201410579059.0公開(kāi)了一種制備來(lái)那度胺的方法，先將2-甲基-3-硝基苯甲酸酯化得2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯，再經(jīng)溴化得2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯；然后將L-谷氨酰胺與碳酸二叔丁酯反應(yīng)獲得N-Boc谷氨酸；將N-Boc-谷氨酸在縮合劑和催化劑的存在下獲得Boc保護(hù)的3-氨基-2,6-哌啶二酮，再與酸反應(yīng)制得3-氨基-2,6-哌啶二酮鹽酸鹽；將3-氨基-2,6-哌啶二酮與2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯反應(yīng)獲得3-(4-硝基-1,3二氫-1-氧代-2氫-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；最后還原得到來(lái)那度胺。本發(fā)明的方法獲得的產(chǎn)品收率高。

參考文獻(xiàn)

[1] CN201510492435.7 2-甲基-3-硝基苯甲酸新的制備方法

[2] [中國(guó)發(fā)明] CN201711183025.X 一種3-硝基鄰二甲苯氧化為2-甲基-3-硝基苯甲酸的清潔生產(chǎn)方法

[3] [中國(guó)發(fā)明] CN201410579059.0 一種制備來(lái)那度胺的方法