簡介^[1]

利托那韋英文名Ritonavir，為美國雅培公司開發(fā)的一種HIV蛋白酶抑制劑。利托那韋和其它抗病毒藥聯(lián)用，可以減少不良反應，增加藥物的生物活性，減少藥物的用量，對于晚期HIV患者其也可有效減慢病情進展，降低死亡率，是“雞尾酒療法中”最常用的蛋白酶抑制劑之一。利托那韋分子的合成過程中有一個重要的中間體——N-甲基-2-異丙基-4-噻唑甲胺二鹽酸鹽。

合成方法^[2]

方法一：

N-甲基-2-異丙基-4-噻唑甲胺二鹽酸鹽的主要合成方法：具體是以2-甲基硫代丙酰胺為原料，與1,3-二氯丙酮縮合得到4-(氯甲基)-2-異丙基噻唑，再與甲胺發(fā)生取代反應得到N-甲基-2-異丙基-4-噻唑甲胺二鹽酸鹽；該方法所用的1,3-二氯丙酮有強烈的刺激性、催淚性和滲透性，長期使用會對生產(chǎn)操作人員的健康產(chǎn)生較大的危害，如果在運輸途中或是儲存時發(fā)生泄漏還會對環(huán)境產(chǎn)生較大的污染，大量使用會有較大的安全隱患。

方法二：

1）化合物III的制備

a、將異丁酰氯37.3g（0.350mol，1.2eq），半胱氨酸甲酯鹽酸鹽50g（0.291mol，1.0eq），二氯乙烷500mL加入反應瓶，降至0-10oC；

b、滴加三乙胺73.5g（0.728mol，2.5eq）,滴加控溫小于10oC，滴畢緩慢升至室溫攪拌5h，然后加熱至80oC攪拌8h；

c、降至室溫，加水500mL攪拌，分液，水相用乙酸乙酯150mLx3萃取，合并有機相；

d、有機相用水300mL洗滌，飽和食鹽水300mL洗滌；

e、有機相減壓濃縮至干得式III化合物41.4g，收率76%。

2）化合物IV的制備

a、式III化合物40.0g（0.214mol,1.0eq），甲醇800mL，加入反應瓶，攪拌溶解，在氮氣保護下加入溴化銅48.0g（0.256mol,1.2eq），回流攪拌過夜；

b、降至室溫，墊硅藻土過濾；

c、濾液加40%甲胺溶液165.0g（2.14mol,10.0eq），回流8h；

d、減壓蒸出溶劑（甲醇），加入乙酸乙酯400mL，用1NHCl100mL洗滌，用水100mL洗滌，鹽水100mL洗滌；

e、減壓濃縮至干，得式IV化合物28.7g，收率73%。

（3）化合物IN-甲基-2-異丙基-4-噻唑甲胺二鹽酸鹽的制備

a、將式IV化合物20g（0.109mol,1.0eq），四氫呋喃200mL加入反應瓶中，氮氣保護下升溫至60oC；

b、滴加1M硼烷四氫呋喃溶液273mL（0.273mol,2.5eq），保持內(nèi)溫60-70oC；

c、滴畢，于該溫度下反應12h；

d、降至室溫，淬滅至1NHCl180mL中，升溫至60-70oC攪拌6h；

e、減壓蒸除溶劑（四氫呋喃），用甲基叔丁基醚100mL萃取除雜質(zhì)，水相用NaoH調(diào)節(jié)pH=14，用二氯甲烷100mLx3萃取，合并有機相；

f、有機相用水100mL洗，飽和食鹽水100mL洗；

g、有機相濃縮至干得式I化合物N-甲基-2-異丙基-4-噻唑甲胺二鹽酸鹽15.0g，收率81%。

主要參考資料

[1] 白躍飛, 黃麗榮, 皮昌橋, 吳曉璟, 崔振強, & 胡鐵軍, et al. (2018). Hiv蛋白酶抑制劑利托那韋的制備. 中國新藥雜志, 27(20), 80-84.

[2] 魏群超, 王玉麗, 徐為人, 湯立達, & 趙桂龍. (2013). N-甲基-n(2-噻吩甲基)-n'-(4-甲基-2-噻唑)甘氨酰胺的合成、降血糖活性及藥動學研究. 現(xiàn)代藥物與臨床, 28(1), 7-10.

[3] 劉艷琴, 林志剛, 徐軍, 闕利民, 江岳恒, & 蔡彤. (0). 一種2-異丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑的合成方法.